陳 浩，李七一，陸 曙

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中醫(yī)藥調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路的研究進(jìn)展

陳 浩1，李七一2，陸 曙1

酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)通路是一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)家族是該通路最重要的抑制信號(hào)因子。本文就中醫(yī)藥在調(diào)控JAK/STAT、SOCS信號(hào)通路的研究做一綜述。

中醫(yī)藥；酪氨酸蛋白激酶；細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

細(xì)胞的許多重要功能均由細(xì)胞因子介導(dǎo)，細(xì)胞因子通過(guò)特定的細(xì)胞表面受體激活相關(guān)信號(hào)通路，并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用以協(xié)調(diào)生物反應(yīng)。酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)是一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)家族是該通路最重要的抑制信號(hào)因子。JAK/STAT、SOCS信號(hào)通路涉及腫瘤、缺血再灌注損傷、炎癥及免疫性疾病等多種生理、病理生理過(guò)程[1]，近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)，中醫(yī)藥在調(diào)控JAK/STAT、SOCS信號(hào)通路進(jìn)行了一些研究，現(xiàn)綜述如下。

1 腫 瘤

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT激活，特別是STAT-3的激活對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著重要影響[2]。能激活JAK/STAT途徑的受體家族廣泛分布于各種組織的細(xì)胞中。其中包括干擾素受體家族[干擾素(IFN)α/β、IFNγ、白細(xì)胞介素(IL)-10、IL-19、IL-20、IL-22]和帶有g(shù)p130亞基的受體家族[IL-6、IL-11、抑瘤素M(OSM)、白血病抑制因子-1(LIF-1)、心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)、人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-12、IL-23、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)]以及白介素受體家族(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21)。此外，受體型酪氨酸激酶家族的一些成員，例如表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和血小板衍化生長(zhǎng)因子受體 (platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)也能激活JAK/STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[3]。因此，以JAK/STAT信號(hào)通路為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)有望成為腫瘤治療的新途徑。

苦參堿和氧化苦參堿是苦參主要有效成分，在體外可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡[4]。殷飛等[5-7]研究表明苦參堿和氧化苦參堿均能抑制SMMC-7721細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡，并呈劑量依賴性，其機(jī)制可能與下調(diào)STAT-3、STAT-5的基因表達(dá)，抑制JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。馮靜等[8]研究發(fā)現(xiàn)馬錢子堿能下調(diào)STAT-3、STAT-5mRNA表達(dá)水平，抑制細(xì)胞JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制多發(fā)性骨髓瘤U266細(xì)胞增殖，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖的抑制率呈劑量和時(shí)間依賴性。

郭昱等[9]研究表明：黃芩苷能下調(diào)STAT-3 mRNA表達(dá)水平，降低STAT-3蛋白表達(dá)，還可以抑制STAT-3向活化形式P-STAT3轉(zhuǎn)化，與JAK的特異性抑制劑AG490有協(xié)同作用。推測(cè)黃芩苷可通過(guò)抑制JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。

姜黃素是植物姜黃的主要有效成分，具有廣泛的藥理作用，細(xì)胞和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示它具有抗腫瘤及預(yù)防癌變的藥理作用[10]。王偉章等[11]研究發(fā)現(xiàn)：姜黃素能抑制肝癌細(xì)胞Huh7和Hep3B的增殖并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，姜黃素在敏感細(xì)胞Huh7中抑制STAT-1的活性，進(jìn)而抑制STAT-1轉(zhuǎn)錄促生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而使Huh7細(xì)胞對(duì)姜黃素的凋亡誘導(dǎo)十分敏感；而在凋亡抗性細(xì)胞Hep3B中姜黃素能夠促進(jìn)STAT-1入核調(diào)控促生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而使 Hep3B細(xì)胞對(duì)姜黃素不敏感。

調(diào)衡方是祛邪與扶正的古驗(yàn)方，是以張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的理沖湯為基礎(chǔ)方加減化裁而成，張宏方等[12]研究表明：調(diào)衡方含藥血清能顯著抑制Lewis肺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能與下調(diào)STAT-3、STAT-5的基因表達(dá)，抑制JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

2 心血管疾病

2.1 心肌缺血再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)是指缺血期處于可逆損傷的心肌細(xì)胞經(jīng)恢復(fù)血液供應(yīng)后轉(zhuǎn)化為不可逆損傷。隨著急診溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)、冠脈搭橋術(shù)等再灌注治療的開展，MIRI成為阻礙缺血心肌從再灌注治療中獲得最佳療效的主要難題。有研究表明：JAK/STAT信號(hào)通路的激活在MIRI 中有加重心肌損傷、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等作用[13-14]。

龔明玉等[15]采用結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支方法制備心肌缺血再灌注模型，采用免疫組化法測(cè)定JAK-2蛋白的表達(dá)，RT-PCR法檢測(cè)STAT-1及STAT-3的表達(dá)，結(jié)果表明燈盞花素可減輕缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡，其作用可能與調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路有關(guān)，即通過(guò)降低JAK-2蛋白表達(dá)和STAT-1的表達(dá)，增加STAT-3mRNA的表達(dá)有關(guān)。段雪濤等[16]研究表明：栝樓薤白半夏湯預(yù)處理通過(guò)JAK/STAT細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的介導(dǎo)，上調(diào)JAK2、STAT3的蛋白表達(dá)，升高腺苷、緩激肽含量，減少心肌梗死面積，對(duì)缺血再灌注心肌起保護(hù)作用。王慶高等[17]研究認(rèn)為扶芳藤丹參合劑預(yù)處理對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)大鼠能夠通過(guò)調(diào)控JAK/STAT通路，從而減少心肌缺血再灌注損傷。

2.2 心力衰竭與心肌肥大 高血壓、心臟瓣膜病、心肌梗死等均可引起心肌肥大。盡管心肌肥大是維持正常心功能的一種有益的代償反應(yīng)，但長(zhǎng)期的心肌肥大卻是心力衰竭和猝死的重要原因。心肌能表達(dá)多種IL-6家族的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子與其受體結(jié)合引起GP130二聚化，導(dǎo)致JAKs激活和GP130酪氨酸殘基磷酸化，從而激活STATs、Ras-MAPK等多條信號(hào)通路導(dǎo)致心肌肥大。心肌過(guò)度表達(dá)STAT-3的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)明顯的心肌肥大，進(jìn)一步證明了GP130-STAT3信號(hào)通路的激活是心肌肥大發(fā)生的重要機(jī)制之一[18]。

方顯明等[19]采用安心顆粒(由人參、桂枝、瓜蔞、水蛭、茯苓組成)干預(yù)心力衰竭大鼠，結(jié)果表明：安心顆粒可抑制炎癥因子與血管調(diào)節(jié)因子，減少GP130、JAK1、STAT3蛋白表達(dá)，阻斷JAK1- STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制心肌重塑，改善心肌舒縮功能。

心肌重塑是慢性心力衰竭主要的病理改變之一，其中JAK/STAT信號(hào)通路是引起心力衰竭心肌重塑改變的重要發(fā)病機(jī)制，血清JAK-1水平是反映心肌肥厚、心肌重塑程度的指標(biāo)[20]。黃金寶[21]采用溫腎養(yǎng)心方(由人參、黃芪、制附子、 淫羊藿、巴戟天、半夏、薤白、茯苓、五味子、當(dāng)歸、赤芍、紅花、川芎、地龍、炙甘草組成)聯(lián)合西醫(yī)治療慢性心力衰竭病人，結(jié)果顯示治療組在臨床療效、生活質(zhì)量評(píng)分、6 min步行距離和左心室射血分?jǐn)?shù)方面均優(yōu)于對(duì)照組，還可降低血清一氧化氮(NO)、JAK-1水平，推測(cè)其治療心衰的作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡和心肌重塑過(guò)程實(shí)現(xiàn)的。

高美華等[22]研究顯示川芎嗪可顯著抑制心肌肥大大鼠與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞ANPmRNA表達(dá)，可明顯抑p-JAK1、p-JAK2、p-ST AT3的表達(dá)。推測(cè)川芎嗪可能通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制心肌肥大。嚴(yán)麗等[23]通過(guò)結(jié)扎腹主動(dòng)脈復(fù)制高血壓大鼠模型，采用丹參酮ⅡA干預(yù)，結(jié)果表明丹參酮ⅡA可能通過(guò)干預(yù) JAK/STAT通路而逆轉(zhuǎn)左室肥厚。

2.3 動(dòng)脈粥樣硬化 有研究發(fā)現(xiàn)淡豆豉主要活性成分淡豆豉異黃酮具有降低血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)主動(dòng)脈內(nèi)膜、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等生物活性，對(duì)AS有明顯的保護(hù)作用[24-25]。任艷青[26]使用AngⅡ誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖，采用不同濃度的淡豆豉異黃酮干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)VSMC增殖有明顯抑制作用，推測(cè)抗增殖作用可能是通過(guò)下調(diào)AngⅡ受體AT1R的表達(dá)，阻斷JAK2/STAT3信號(hào)通路的磷酸化，進(jìn)而進(jìn)行細(xì)胞周期的調(diào)控實(shí)現(xiàn)的。朱雅娜等[27]觀察活血化瘀通絡(luò)中藥合方及拆方對(duì)糖尿病大鼠脂肪肝的影響，結(jié)果表明：活血化瘀通絡(luò)中藥能顯著改善脂肪變性，降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平，降低SOCS-3 mRNA和類固醇條件元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)mRNA的表達(dá)，提示活血化瘀通絡(luò)中藥可明顯改善糖尿病性脂肪肝大鼠的脂肪變性，其機(jī)制可能與其下調(diào)SOCS-3和SREBP-1c mRNA表達(dá)有關(guān)，且活血中藥和通絡(luò)中藥具有協(xié)同作用。

郝建軍[28]采用辛溫通陽(yáng)中藥蔥白提取物干預(yù)AS大鼠，病理結(jié)果顯示蔥白提取物組內(nèi)膜增厚程度相對(duì)較輕，內(nèi)皮細(xì)胞排列較整齊，彈力膜連續(xù)無(wú)斷裂，斑塊亦無(wú)破裂；推測(cè)其防治AS的機(jī)制主要通過(guò)降低IL-6的分泌，進(jìn)而影響JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

白藜蘆醇是多酚類化合物，主要來(lái)源于葡萄(紅葡萄酒)、虎杖、花生、桑椹等植物，具有防治AS作用。呼延婕[29]使用白藜蘆醇干預(yù)AS家兔，結(jié)果表明白藜蘆醇可抑制AS斑塊進(jìn)展，對(duì)AS有預(yù)防和治療作用，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制STAT3信號(hào)通路的磷酸化和凋亡因子caspase-3的表達(dá)，起到抗炎、抗增殖和抗凋亡作用。

3 腎臟疾病

3.1 系膜增生 腎臟系膜細(xì)胞 (human mesangial cell，HMC)的異常增殖是細(xì)胞外基質(zhì)合成增加并導(dǎo)致腎小球纖維化的主要病理基礎(chǔ)，JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常與多種增生性腎小球疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系[30]。黨紅星等[31]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的人系膜細(xì)胞增殖過(guò)程中P-STAT1/PIAS1蛋白及mRNA表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，氧化苦參堿可能通過(guò)影響JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制系膜細(xì)胞增殖。

3.2 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN) 糖尿病腎病進(jìn)展的主要病理特征是基質(zhì)增生、間質(zhì)纖維化和炎細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)DN病理改變的因素是多方面的，其過(guò)程受到多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等引起腎臟細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生變化組成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)調(diào)控。JAK/STAT信號(hào)通路在糖尿病腎病中發(fā)揮了重要作用[32]。

蘆文娟等[33-34]研究發(fā)現(xiàn)：益腎膠囊劑(由黃芪、當(dāng)歸、芡實(shí)、澤瀉、紅景天等組成)可能通過(guò)抑制糖尿病腎病大鼠腎組織JAK/STAT通路調(diào)節(jié)腎組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF-β1)、IL-6、TLR-4表達(dá)水平，增加SOCS-3表達(dá)水平，發(fā)揮對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟的保護(hù)作用。周雪梅等[35]研究表明：益氣養(yǎng)陰中藥可以減輕DN模型大鼠的尿微量清蛋白的排泄，糾正模型大鼠JAK/STAT信號(hào)的異常表達(dá)，對(duì)早期腎臟損傷有一定的防治作用。

3.3 腎纖維化 腎纖維化的發(fā)生與多種細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)：JAK/STAT信號(hào)通路在腎臟組織增殖、纖維化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[36]。高健等[37]研究苦參堿有抑制腎小球硬化進(jìn)展的作用，其作用機(jī)制可能為下調(diào)JAK/STAT通路信號(hào)分子STAT3及上調(diào)其抑制蛋白-3(protein inhibitor of activated stat-3，PIAS-3)的表達(dá)，降低 TGF-β1的蛋白水平，從而延緩腎小球硬化進(jìn)程。李均等[38]研究表明：黃芪丹參藥對(duì)及其組分能保護(hù)單側(cè)輸尿管梗阻的腎小管功能，一定程度改善腎纖維病理，其機(jī)制可能與其干預(yù)JAK/STAT信號(hào)通路有關(guān)。

4 反復(fù)自然流產(chǎn)

反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是妊娠期常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，其病因涉及遺傳、免疫、內(nèi)分泌及感染等多種因素，母體與胎兒免疫因素在 RSA 發(fā)病中的作用得到重視[39]。近年研究發(fā)現(xiàn)RSA與Th1/Th2型細(xì)胞因子的失調(diào)有關(guān)，SOCS與 Th1/ Th2細(xì)胞的分化有密切關(guān)系[40]。

尤昭玲等復(fù)制小鼠自然流產(chǎn)和Th1高分化的CD4+T細(xì)胞模型，采用壽胎丸干預(yù)，使用原位雜交與western blot方法檢測(cè)蛻膜組織和細(xì)胞中SOCS-1、SOCS-3基因與蛋白表達(dá)水平，結(jié)果表明壽胎丸可降低Th1高分化的CD4+T細(xì)胞SOCS-1蛋白表達(dá)，提高其SOCS-3蛋白表達(dá)水平，還可降低自然流產(chǎn)模型小鼠蛻膜組織SOCS-1mRNA表達(dá)，而升高SOCS-3 mRNA表達(dá)，從而調(diào)控Th1向Th2分化，以達(dá)到改善妊娠預(yù)后的目的[41-43]。

5 免疫調(diào)節(jié)

熊斌等[44-45]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯和玉屏風(fēng)散可降低脾虛證大鼠腦內(nèi)STAT1mRNA表達(dá)，提高SOCS-1 RNA表達(dá)水平，免疫組化發(fā)現(xiàn)四君子湯和玉屏風(fēng)散海馬CA1區(qū)和下丘腦腹側(cè)核JAK1、STAT1的平均光密度均較低，SOCS-1的平均光密度較高，說(shuō)明脾虛對(duì)免疫功能的影響與JAK/STAT通路表達(dá)有關(guān)。四君子湯、玉屏風(fēng)散可通過(guò)影響JAK/STAT信號(hào)通路起到改善機(jī)體免疫功能，提高免疫能力的作用。楊馨等[46]研究發(fā)現(xiàn)艾灸對(duì)實(shí)驗(yàn)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎家兔具有抗炎消腫作用，免疫組化法檢測(cè)滑膜細(xì)胞SOCS-1、SOCS-3蛋白含量降低，推測(cè)艾灸對(duì)滑膜細(xì)胞JAK/STAT信號(hào)通路中相關(guān)負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子SOCS-1、SOCS-3表達(dá)的調(diào)節(jié)，可能是其實(shí)現(xiàn)抗炎效應(yīng)的機(jī)制之一。

6 問(wèn)題與展望

中醫(yī)藥在運(yùn)用JAK/STAT、SOCS信號(hào)通路方面已做了一些初步工作，雖存在研究面窄，研究指標(biāo)較為單一，研究方法尚待提高、完善等問(wèn)題，但不失為研究中醫(yī)中藥作用機(jī)制的較理想指標(biāo)，如運(yùn)用尚未見(jiàn)報(bào)道的基因敲除動(dòng)物、基因芯片和基因網(wǎng)絡(luò)技術(shù)將會(huì)使該方面研究進(jìn)一步向深層次發(fā)展。

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(本文編輯郭懷印)

江蘇省無(wú)錫市科技發(fā)展醫(yī)療衛(wèi)生計(jì)劃項(xiàng)目(No.CSZON318)

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院(江蘇無(wú)錫 214000)；2.江蘇省中醫(yī)醫(yī)院

引用信息：陳浩，李七一，陸曙.中醫(yī)藥調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(19)：2258-2262.

R329 R285.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.016

1672-1349(2016)19-2258-05

2016-04-19)