劉 偉，安冬青

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·綜述與進展·

microRNA對血管內皮細胞作用的研究進展

劉 偉，安冬青

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)microRNA(miRNA)與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關，miRNA 通過多種途徑參與心血管疾病的各個階段。 miRNA通過對內皮細胞結構及功能、黏附分子、細胞遷移增殖及細胞凋亡等不同形式的調控，參與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程，為以后冠心病以及心血管疾病的防治提供了新的思路，可能成為一種新的心血管疾病診斷及靶向治療的生物學標記物。本文從內皮細胞損傷角度綜述miRNA對其的調控作用。

動脈粥樣硬化；MicroRNAs；內皮細胞；黏附分子

冠心病指冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，使血管腔阻塞，導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。臨床上以胸悶、心痛、心悸、氣短等表現(xiàn)為主，屬于中醫(yī)胸痹心痛范疇[1]。冠心病的基本問題是心肌缺血缺氧，其發(fā)病始于血管內皮的損傷。預防冠心病的首要問題是保護血管內皮。近年來，隨著生命科學的不斷發(fā)展和對基因研究的深入探索，大量研究表明：miRNA與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[2-4]。microRNA(miRNA)可通過調節(jié)內皮細胞結構及功能，抑制炎癥反應及內皮細胞增殖、遷移、凋亡等參與動脈粥樣硬化，預防冠心病[5]。

1 miRNA及其作用機制

miRNA是一類長度為19個～25個核苷酸非編碼調控型RNA，廣泛存在于動植物、病毒以及單細胞生物體中。miRNA不參與編碼，但在基因轉錄及轉錄后起到調控細胞增殖、分化、凋亡等作用[6-7]。通過降解 mRNA 或抑制蛋白質翻譯而調控基因的表達。

2 miRNA與血管內皮細胞

內皮細胞是動脈內膜的重要組成部分，其損傷是動脈粥樣硬化(AS)的始動因素，同時可通過遷移、增殖形成新的血管，參與損傷血管的修復。本文從內皮細胞損傷角度綜述miRNA對其調控作用。

2.1 miRNA對內皮細胞結構、功能完整性的調節(jié) 內皮細胞結構及功能障礙可增加了內皮層的通透性，細胞因子、黏附分子的表達，減少內皮層的再生，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，加速冠狀動脈粥樣硬化的進程。因此，保護內皮細胞完整性在抗動脈粥樣硬化中至關重要[8]。Loyer等[9]研究表明：miRNA-92a在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)存在時，更容易在低血流剪切力的血管內皮細胞高表達，從而激活內皮細胞，加劇ox-LDL對內皮細胞的損傷。下調miRNA-92a可抑制內皮細胞的損傷。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)敲除mir-126基因的小鼠無法形成完整的血管網(wǎng)絡，出現(xiàn)廣泛性出血甚至死亡，在大多數(shù)動物實驗中，敲除mir-126均會導致在胚胎期或出生后短時間內死亡[10-11]。同樣，miR-29在保護內皮細胞結構完整性中發(fā)揮著重要作用[12]。

2.2 miRNA對內皮細胞黏附分子表達的調節(jié) 黏附分子是激活炎癥的重要因子，貫穿于動脈粥樣硬化全過程。目前研究發(fā)現(xiàn)：多種miRNA參與炎性反應，而減緩炎性反應可有效預防AS的發(fā)生與發(fā)展[13]。miR-126在內皮細胞中高度表達，它能調節(jié)內皮細胞的很多生物學功能，Harris等[14]研究發(fā)現(xiàn)過表達miR-126可抑制黏附分子表達，還可減少白細胞與內皮細胞的相互作用，從而抑制炎癥反應[15]。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)，miR-195可減少炎癥因子釋放，下調其表達可加速動脈粥樣硬化斑塊形成。miR-155 、miR-146通過炎癥前因子NF-κB的信號傳導通路抑制內皮細胞炎癥反應及動脈粥樣硬化斑塊形成[17-18]。miR-181a抑制ox-LDL 觸發(fā)的炎性反應[8]。此外，參與內皮細胞炎性反應的miRNA還有：miR-21、miR-31、miR-221、miR-222、miR-152等。

2.3 miRNA對血管平滑肌細胞增殖，遷移及血管新生能力的調節(jié) 血管平滑肌細胞(SMC)的增殖與遷移是動脈粥樣硬化的重要病理過程。在miRNA與SMC的研究中，無論是活體還是體外敲除miR-221、miR-222

的小鼠，SMC增殖能力均減弱，而外源性miR-221轉染入體外培養(yǎng)的SMC中可顯著提高其遷移與增生[19-20]。劉大全等[21]用miRNA的反義寡核苷酸序列封閉血miRNA的功能后，用四甲基氮唑藍微量酶反應比色法(MTT)進行篩查，分析血管內皮細胞增殖活性。隨后封閉或過表達miR-141后，人臍靜脈血管內皮細胞(HUVEcs)增殖活性都會受到影響，研究證實：過表達miR-141可明顯增強HUVEcs細胞遷移、增殖能力，促進血管新生。此外，過表達miR-210也可促進血管再生[22]。Zhou等[23]發(fā)現(xiàn)， miR-27通過調控MAPK及VEGFR2兩條信號通路雙向促進或抑制血管再生。

2.4 miRNA對內皮細胞衰老的調節(jié) 內皮細胞衰老是內皮功能損傷的主要原因，而內皮結構及功能損傷可加速內皮細胞衰老，二者相互作用相互影響，均可加速AS。 Weber等[24]發(fā)現(xiàn)miR-21通過激活一氧化氮含量來減少內皮細胞凋亡，當內皮細胞暴露于單向剪切力時，其表達量驟增，影響新生血管內膜形成。而miRNA-217和miR-34a在年長者的內皮細胞中表達量增加，通過作用于靶基因SirT1加速內皮細胞衰老[25]。此外，Qin 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，miR-let-7c可通過抑制靶基因Bcl-xl的表達，參與內皮細胞凋亡活動從而加速動脈粥樣硬化進程。

3 miRNA研究的前景與展望

miRNAs的研究使我們從基因調控方面更好地認識血管內皮損傷的發(fā)生與發(fā)展，它極有可能作為未來基因療法的重要切入點，是潛在的強有效的治療工具。miRNA的研究在心臟病領域已取得了很大的進展，但是由于檢測miRNA的芯片存在的差異性，使其對于冠心病的預防和治療作用還只停留在實驗室階段[27-29]，怎樣將實驗室研究密切過渡到臨床，真正為冠心病病人帶來福音，還有很長一段路要走。

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(本文編輯郭懷印)

新疆維吾爾自治區(qū)重點實驗室開放課題(No.2015KL016)

新疆醫(yī)科大學中醫(yī)學院(烏魯木齊830000)

安冬青，E-mail：326468701@ qq.com

R329

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.015

1672-1349(2016)19-2256-03

2016-04-09)

引用信息：劉偉，安冬青.microRNA對血管內皮細胞作用的研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2016，14(19)：2256-2258.