王　艾，曾廣民，張福秋

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高血壓合并腦卒中二級預(yù)防降壓藥物的選擇

王艾1，曾廣民2，張福秋1

1.廣東省東莞巿南城區(qū)人民醫(yī)院(廣東東莞 523067)，E-mail：dgncwai@126.com；2.廣東省東莞康華醫(yī)院

摘要：目的探討高血壓合并腦卒中二級預(yù)防降壓藥物的合理選擇。方法回顧性分析國內(nèi)外有關(guān)腦卒中二級預(yù)防的臨床研究及匯總分析等有關(guān)資料。結(jié)果高血壓不但是腦卒中最重要危險(xiǎn)因素，也是腦卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，有效地控制血壓能顯著減少腦卒中的復(fù)發(fā)，腦卒中的復(fù)發(fā)不但與血壓下降幅度明顯相關(guān)，也與腦卒中前的基礎(chǔ)血壓有關(guān)，不同種類的降壓藥對減少腦卒中的復(fù)發(fā)有一定的差別，這種降壓藥物的特性與腦卒中一級預(yù)防相似。結(jié)論腦卒中二級預(yù)防降壓藥物治療的效果，利尿劑、鈣離子拮抗劑(CCB)優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)及β受體拮抗劑等。

關(guān)鍵詞：高血壓；腦卒中；二級預(yù)防；藥物治療

心血管疾病是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，尤其是低、中收入國家，80%的死亡是由心血管疾病引起的[1]，而中國心血管疾病主要是腦卒中，且患病率呈上升趨勢，心肌梗死與腦卒中之比為1∶6～1∶7。2010 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中國數(shù)據(jù)顯示：腦卒中在2010年已經(jīng)成為中國第一位的死亡原因。中國國家卒中登記(CNSR)結(jié)果顯示：腦卒中殘疾率、死亡率和卒中復(fù)發(fā)率隨年齡增長而增加。2012年中國心腦血管疾病中，腦卒中住院費(fèi)用445.51億元，是急性心肌梗死(49.61億元)的8.98倍，致殘率、復(fù)發(fā)率均高于心肌梗死[2]。有關(guān)控制高血壓預(yù)防腦卒中已有大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但是，有關(guān)腦卒中二級預(yù)防的臨床研究卻很少。本研究旨在探討高血壓合并腦卒中二級預(yù)防降壓藥物的合理選擇。

1資料與方法

入選國內(nèi)外大樣本、隨機(jī)對照、腦卒中復(fù)發(fā)等為終點(diǎn)事件的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如MOSS[3]、PROGRESS[4]、PATS[5]等，結(jié)合匯總分析及有關(guān)臨床觀察。根據(jù)上述研究的結(jié)果結(jié)合中國高血壓的特點(diǎn)、臨床效果，綜合評價(jià)抗高血壓藥物在腦卒中二級預(yù)防的選擇。

2結(jié)果

國外臨床研究結(jié)果2項(xiàng)，國內(nèi)臨床研究觀察4項(xiàng)，匯總分析4項(xiàng)。MOSES[3]試驗(yàn)觀察腦卒中后的復(fù)發(fā)率和病死率試驗(yàn)，雖然結(jié)果顯示依普沙坦較尼群地平對減少腦血管事件的發(fā)生率更低，但該試驗(yàn)兩組血壓基線相差1.3 mmHg，在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，1 mmHg的血壓差異，就可以使結(jié)果產(chǎn)生顯著性差異，而且沒有提供終點(diǎn)血壓值，兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以，這項(xiàng)研究結(jié)論很難讓人接受。隨后類似的臨床觀察及匯總分析予以否定。

PROGRESS[4]試驗(yàn)采用培哚普利單藥、培哚普利聯(lián)合吲達(dá)帕胺用于腦卒中復(fù)發(fā)預(yù)防，結(jié)果顯示：培哚普利組血壓降低了5/3 mmHg，腦卒中復(fù)發(fā)只減少了5%，與安慰劑對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而培哚普利加吲達(dá)帕胺聯(lián)合組血壓下降了12/5 mmHg，腦卒中復(fù)發(fā)減少了43%(P<0.05)，其中缺血性腦卒中病人的腦卒中復(fù)發(fā)率降低26%，出血性腦卒中復(fù)發(fā)減少了49%。該試驗(yàn)顯示培哚普利[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)]盡管可以降低血壓，但是未能顯著減少腦卒中復(fù)發(fā)，而吲達(dá)帕胺(利尿劑)與ACEI聯(lián)合，不但血壓下降明顯，而且腦卒中復(fù)發(fā)的減少更顯著。提示利尿劑在預(yù)防腦卒中方面可能有特殊的作用，優(yōu)于ACEI。

PATS[5]試驗(yàn)入選有腦血管病病史(包括腦卒中和一過性腦缺血發(fā)作) 進(jìn)入本研究隨訪4年，隨訪指標(biāo)是腦卒中事件、心肌梗死、總死亡。結(jié)果1 520例腦血管病病人平均隨訪 4年?；A(chǔ)血壓：收縮壓(145.3±20.2)mmHg，舒張壓(87.0±10.9) mmHg，腦卒中事件214例，發(fā)生率14.1%。隨著基礎(chǔ)血壓水平逐漸升高，腦卒中再發(fā)危險(xiǎn)逐漸增加，收縮壓≥160 mmHg者腦卒中再發(fā)危險(xiǎn)是<130 mmHg者的2倍；舒張壓≥90 mmHg者的腦卒中再發(fā)危險(xiǎn)是<70 mmHg者的2.5倍。隨訪4年平均血壓水平與腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)也密切相關(guān)。SBP>150 mmHg者腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)是<110 mmHg者的7倍，DBP>90 mmHg者是<70 mmHg的5倍。提示基礎(chǔ)血壓水平、隨訪 4年平均血壓水平與腦血管病病人的腦卒中再發(fā)有關(guān)。血壓水平越高，腦卒中再次發(fā)生危險(xiǎn)越大。

嚴(yán)利南等[6]入選常住居民中2個(gè)月前因高血壓合并腦卒中的病人356例，在常規(guī)治療、生活干預(yù)的基礎(chǔ)上，隨機(jī)、單盲分配到以貝那普利為降壓基礎(chǔ)治療的178例，以氨氯地平為降壓基礎(chǔ)治療的178例，主要觀察所有腦卒中的復(fù)發(fā)率、腦卒中死亡、心肌梗死發(fā)生率及總死亡等，觀察時(shí)間8個(gè)月～72個(gè)月，平均46個(gè)月；結(jié)果氨氯地平組的腦卒中復(fù)發(fā)率(27.8%)低于貝那普利組(34.0%)，氨氯地平組較貝那普利組進(jìn)一步下降了18.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他心血管事件兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示高血壓合并腦卒中二級預(yù)防的效果氨氯地平優(yōu)于貝那普利。

劉國韜等[7]回顧性選擇社區(qū)健康檔案中因高血壓合并腦卒中存活2個(gè)月以上的病人840例，探討ACEI與長效鈣離子拮抗劑(CCB)對高血壓合并腦卒中二級預(yù)防效果的差異，以ACEI為降壓基礎(chǔ)治療的408例，長效CCB為降壓基礎(chǔ)治療的455例，主要觀察腦卒中的復(fù)發(fā)及死亡、心肌梗死發(fā)生及死亡、總死亡等，觀察時(shí)間6個(gè)月～70個(gè)月，平均39個(gè)月；結(jié)果兩組血壓下降幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)， 經(jīng)過社區(qū)慢性病管理，兩組危險(xiǎn)因素干預(yù)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ACEI組腦卒中復(fù)發(fā)111例(27.21%)，CCB組腦卒中復(fù)發(fā)107例(23.52%)，CCB組較ACEI組進(jìn)一步降低了13.55%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他心血管事件兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示降壓藥對高血壓合并腦卒中二級預(yù)防的效果與腦卒中一級預(yù)防相同，長效CCB優(yōu)于ACEI。

一個(gè)12項(xiàng)氨氯地平與血管緊張素受體拮抗劑、其他降壓藥及安慰劑對照的臨床試驗(yàn)的匯總分析[8]，入選了包括高血壓合并腦卒中、冠心病、糖尿病腎病的94 388例病人，其中3項(xiàng)結(jié)果顯示血管緊張素受體拮抗劑及安慰劑在減少腦卒中、心肌梗死方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，氨氯地平減少腦卒中比血管緊張素受體拮抗劑有明顯優(yōu)勢，降低血壓是關(guān)鍵因素。

另一個(gè)匯總分析[9]，入選10項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，所有病人都被確診高血壓合并腦卒中或短暫性腦缺血性發(fā)作(TIA)。結(jié)果也顯示，降壓藥物治療可以降低卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病人復(fù)發(fā)性卒中(OR=0.71，95% CI 0.59～0.86，P= 0.000 4)和心血管事件(OR=0.69，95% CI 0.57～0.85，P=0.000 4)。但是這些藥物對心肌梗死發(fā)生率(OR=0.86，95% CI 0.73～1.01，P=0.07)或全因死亡率(OR=0.95，95% CI 0.83～1.07，P=0.39)無明顯影響。

7個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的匯總分析[10]，有8個(gè)對照組，包括降低血壓或與多種降壓藥治療高血壓降低中風(fēng)(風(fēng)險(xiǎn)概率OR=0.76，95% CI 0.63～0.92)，非致命性中風(fēng)(OR=0.79，95% CI 0.65～0.95)，心肌梗死(OR=0.79，95% CI 0.63～0.98)，總血管事件(OR=0.79，95% CI 0.66～0.95)。但是對總血管事件或全因死亡率沒有顯著性變化。有幾個(gè)存在不一致的結(jié)果和部分抗高血壓藥物類相關(guān)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑加利尿劑和單獨(dú)使用利尿劑可以減少心血管事件，而β受體拮抗劑沒有產(chǎn)生明顯的影響。結(jié)果認(rèn)為，抗高血壓藥物降低對既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病人的心血管事件與血壓的降低有關(guān)；心血管事件的減少與血壓降低的幅度呈正相關(guān)。

匯總3項(xiàng)試驗(yàn)[11]的結(jié)果顯示：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑并不比鈣通道阻滯劑(氨氯地平)更有優(yōu)勢，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與安慰劑的結(jié)果沒有顯著性差異。另有薈萃分析顯示：鈣拮抗劑較利尿劑或β受體阻滯劑在減少腦卒中事件方面更有優(yōu)勢。

3討論

高血壓病不但是腦卒中最重要危險(xiǎn)因素，也是腦卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，由于長時(shí)間的高血流動(dòng)力學(xué)改變，容易導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁的結(jié)構(gòu)重塑，是發(fā)生腦血管缺血性改變的基礎(chǔ)。即使在腦卒中后如能長期有效的控制血壓，減少高血壓對動(dòng)脈血管的受損，防治腦卒中的復(fù)發(fā)仍然具有重要意義。有資料顯示[12-13]：有效地控制血壓能顯著減少腦卒中的發(fā)生，而且與血壓下降幅度明顯相關(guān)。PROGRESS[4]試驗(yàn)結(jié)果顯示：單用培哚普利組血壓下降不明顯，腦卒中復(fù)發(fā)僅減少了5%～10%，而培哚普利+吲噠帕胺組血壓下降明顯，腦卒中復(fù)發(fā)減少43%～44%。

盡管腦卒中與心肌梗死都屬于重要的心血管事件，病理基礎(chǔ)都是動(dòng)脈粥樣硬化，危險(xiǎn)因素也大致相同，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、高同型半胱氫酸血癥、肥胖、運(yùn)動(dòng)減少等，但是不同人群對同樣危險(xiǎn)因素的結(jié)局不同，在歐洲高血壓的主要結(jié)局是冠心病，在中國主要是腦卒中，不同種類危險(xiǎn)因素的變化趨勢將影響不同類型的心血管病[14]：出血性腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素只有高血壓(RR=4.67)；缺血性腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)的影響因素依次為高血壓(RR=3.66)、糖尿病(RR=1.52)、低高密度脂蛋白膽固醇血癥(RR=1.49)、吸煙(RR=1.37)和肥胖(RR=1.31)、高膽固醇血癥(RR=1.27)；冠心病發(fā)病危險(xiǎn)的影響因素根據(jù)強(qiáng)度依次為高血壓(RR=1.91)、吸煙(RR=1.75)、高膽固醇血癥(RR=1.73)、低高密度脂蛋白膽固醇血癥(RR=1.39)、肥胖(RR=1.29)、糖尿病(RR=1.19)。而且腦卒中和冠心病還有其他區(qū)別：①病人的人口學(xué)特點(diǎn)不同，腦卒中和心肌梗死發(fā)病平均年齡不同，心肌梗死的平均發(fā)病年齡為63.31歲(男61.28歲，女67.47歲)[15]，2006年—2009年度腦卒中平均發(fā)病年齡為66.37歲[16]；②心肌梗死與腦卒中的病因病理機(jī)制有區(qū)別，前者主要是動(dòng)脈粥樣硬化，只有缺血性改變，后者更為復(fù)雜而多變，可以是血栓形成性、出血性、血栓形成后出血、出血后血栓形成、栓塞性、小血管病變等；③腦卒中和冠心病的危險(xiǎn)因素大致相同，但是作用強(qiáng)度不同，防治策略更有差別，前者單純降壓治療預(yù)防腦卒中效果良好，后者調(diào)脂及抗血小板治療效果更好，后者需要干預(yù)更多的危險(xiǎn)因素，而且成本更高；④頸動(dòng)脈系統(tǒng)的動(dòng)脈硬化不但是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，還影響降壓治療的效果。

腦卒中的發(fā)生有多方面的原因，但是高血壓是最強(qiáng)烈的危險(xiǎn)因素，所以，在高血壓合并腦卒中后的二級預(yù)防，在干預(yù)其他各種危險(xiǎn)因素的同時(shí)，降壓治療是最重要而又經(jīng)濟(jì)的措施。王文等[12]的研究隨訪4年，結(jié)果認(rèn)為基礎(chǔ)血壓水平和腦卒中后平均血壓水平與腦血管病病人的腦卒中再發(fā)有關(guān)。血壓水平越高，腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)越大。

腦卒中的二級預(yù)防除了干預(yù)各種危險(xiǎn)因素外，最重要的是腦卒中后病人的血壓管理，以往腦卒中出院后病人無人管理，腦卒中整個(gè)防控體系的醫(yī)療環(huán)節(jié)首先是社區(qū)，絕大部分的腦卒中病人都經(jīng)過住院治療，所以危險(xiǎn)因素比較明確，社區(qū)要對這些高危人群進(jìn)行管理。自從有了社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)后，對高血壓、糖尿病開始進(jìn)行管理，所以，多數(shù)腦卒中的病人也得益于這些慢性病的管理，通過健康教育、腦卒中的管理，強(qiáng)化血壓控制，強(qiáng)化危險(xiǎn)因素的干預(yù)，使腦卒中的復(fù)發(fā)率有所下降[8]。但是，目前腦卒中還沒有納入社區(qū)的慢性病管理及考核，希望盡快把腦卒中納入社區(qū)的慢病管理和考核，這有利于大面積減少腦卒中的復(fù)發(fā)，減少腦卒中的致殘、致死率，同時(shí)節(jié)省醫(yī)療資源。

CCB尤其是長效CCB，是中國高血壓病人的最佳選擇[17-20]，CCB與其他降壓藥相比，對腦血管可能具有更好的保護(hù)作用，尤其更適應(yīng)于以腦卒中為主要結(jié)局的中國高血壓人群，在高血壓的匯總分析中也顯示[10，21]，在同等降壓時(shí)，CCB在減少腦卒中比其他降壓藥更好，CCB可以進(jìn)一步減少10%～15%的腦卒中復(fù)發(fā)，即使腦卒中的二級預(yù)防也認(rèn)為CCB優(yōu)于ACEI。

CCB比其他降壓藥能進(jìn)一步減少腦卒中發(fā)生的機(jī)理還不清楚[22]，腦卒中重要的病理基礎(chǔ)是顱內(nèi)、外血管的粥樣硬化和病變，隨著頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的增加，腦血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高。CCB存在降壓之外的抗動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，這在INSIGHT、PREVENT、ELSA等試驗(yàn)中得到了證實(shí)。血壓變異性大也是中國高血壓的一個(gè)特點(diǎn)，而CCB改善血壓變異性優(yōu)于其他降壓藥[23]。

綜上所述，高血壓仍然是腦卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，降壓也是腦卒中二級預(yù)防有效而經(jīng)濟(jì)的重要治療措施，腦卒中二級預(yù)防藥物降壓治療的效果、特性與一級預(yù)防降壓治療的效果相似，利尿劑、CCB優(yōu)于ACEI、ARB類降壓藥物。

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(本文編輯郭懷印)

基金項(xiàng)目：廣東省東莞市醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011105102028)

中圖分類號：R743R255.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.009

文章編號：1672-1349(2016)11-1212-04

(收稿日期：2015-10-20)