聶倩，郝志華，王忠麗，郜玉蘭

· 綜述 ·

大氣顆粒物污染與心血管疾病關系的研究進展

聶倩1，郝志華1，王忠麗1，郜玉蘭1

近年大氣污染備受關注，嚴重危害人類健康，成為國內外共同面臨的重大問題［1，2］。大氣污染不僅與呼吸道疾病直接相關，與心血管疾病也有較為明確的相關性。2010年美國心臟協會（AHA）發(fā)布了《大氣污染與心血管疾病》的科學聲明，提出細顆粒物暴露與心血管疾病發(fā)病率和死亡率存在明確的因果關系，細顆粒物暴露應被視為心血管疾病一種可控的危險因素。本文擬綜述大氣顆粒物污染與心血管疾病的研究進展［3］。

1　大氣顆粒物概述

大氣顆粒物是指懸浮于大氣中，來源于不同液態(tài)和固態(tài)顆粒的混合物，其表面吸附有多種化學成分和生物組分。大氣顆粒物根據空氣動力學直徑可劃分為四種，其中，直徑小于10.0 μm的顆粒即PM10，被稱為可吸入顆粒，大部分會沉積于外氣道和較粗的氣管、支氣管；直徑≤2.5 μm稱為細顆粒物即PM2.5，可到達小氣道和肺泡；直徑≤0.1 μm屬于超細顆粒物，即PM0.1，可穿透肺泡壁進入循環(huán)系統。對人體危害最大的不是顆粒物本身而是顆粒物上吸附的化學物質。

2　大氣顆粒物污染對心血管事件和死亡的影響

許多流行病研究均顯示顆粒物污染會導致心臟疾病發(fā)生率增加，如心肌梗死、心力衰竭、心律失常、心房纖顫等［4］，尤其是老年人群。Kan等［5］研究發(fā)現當暴露于PM10的環(huán)境中，45～64歲人群相對于5～44歲人群心臟疾病的發(fā)病風險增加0.26%。 ESCAPE研究一項Meta分析統計了從1997～2007年共100 166人，平均隨訪11.5年，研究發(fā)現PM2.5每增加5 μg/m3，冠心病風險增加13%，PM10每增加10 μg/m3，冠心病風險增加12%，當把PM2.5控制在25 μg /m3以下，PM10控制在40 μg/m3以下后，冠心病風險降低［6］。Dominici等［7］分析了細微顆?？諝馕廴緦Τ溲孕牧λソ叩募毙孕l(fā)現PM10的濃度每增加10 μg/m3，在老年人群充血性心衰的風險增加0.72%，在普通人群則增加0.18%［8］。Michelle等［9］對美國四個城市的研究發(fā)現PM2.5是65歲以上老年人心血管及肺部疾病住院的危險因素，其中因心血管疾病住院增加了2.11%。諸多短期和長期的流行病學研究均發(fā)現高濃度的PM2.5與心臟疾病的發(fā)病率及死亡率均有明顯的相關性［10］。

3　可吸入顆粒物影響心血管疾病的可能機制

大氣顆粒物進入人體內主要是通過兩條途徑：①PM2.5進入呼吸系統可導致肺部及全身炎癥、氧化應激反應、凝血系統異常、改變自主神經功能、損傷血管內皮細胞并影響血管舒縮功能；②部分大氣顆粒物也可通過其他途徑引起上述反應，如經消化系統吸收入血。一些動物研究顯示PM2.5可被巨噬細胞及血管內皮細胞所吞噬，表示空氣污染可能對血管有直接影響［11］。但目前空氣污染對心血管系統疾病的影響機制尚未明確，機制可能如下。

3.1氧化應激及炎癥 研究證明吸入顆粒物可導致呼吸道炎癥，且還會導致全身炎癥，增加心血管疾病風險［12］。PM2.5進入肺泡上皮內，引起局部炎癥及氧化應激，導致炎性介質釋放入血，如白介素-6（IL-6），白介素-8（IL-8），腫瘤壞死因子（TNF-α）和干擾素-γ等［13］。這些炎癥介質進入全身血液循環(huán)內從而調節(jié)全身效應。當小鼠暴露于PM2.5的環(huán)境6 h以上時，炎癥相關基因表達是增加的，如TNF-α，TNF-β，IL-6和IL-8等。最近一項研究顯示，空氣污染可使IL-6及C-反應蛋白（CRP）迅速增加［14］。CRP是急性反應的重要蛋白，也是與心血管疾病風險相關炎癥的敏感指標。血液中CRP的水平與PM2.5的濃度呈正相關，PM2.5的濃度每增加100 μg/m3，CRP水平增加8.1 mg/L［15］。也有研究指出PM2.5通過結合Toll樣受體2（TLR2）和Toll樣受體4（TLR4）而直接激發(fā)炎癥反應。當老年人群暴露于PM2.5濃度較高的環(huán)境時，TLR2甲基化可對心臟自律性產生不良影響［16］。

3.2凝血系統異常 PM2.5暴露另一個可能的有害影響是導致凝血系統的異常激活。流行病學研究顯示吸入PM2.5與靜脈血栓形成及凝血時間縮短相關。因PM2.5引起的肺部炎癥會蔓延至血液循環(huán)并激活凝血系統［17］。動物實驗和細胞實驗已證實PM2.5可增加纖維蛋白原及組織因子，還可直接激活血小板［18］。纖維蛋白原及血小板在血栓形成及血液高凝狀態(tài)中起到重要作用。因此，PM2.5暴露可使心肌梗塞及缺血性腦卒中的風險增高［19］。

3.3自主神經功能紊亂 研究發(fā)現可吸入顆粒物可能會導致自主神經功能紊亂。正常情況下，心臟自律性是靠迷走神經調節(jié)的竇房結來控制。急性PM2.5暴露可刺激自主神經系統，增加心律不齊及急性心血管事件風險［20］。一系列Meta分析研究表明心率變異性（HRV）與PM暴露呈負相關［21］。HRV反映自主神經系統活性和定量評估心臟交感神經與迷走神經張力及其平衡性。一些研究發(fā)現PM2.5暴露影響HRV。與暴露于新鮮空氣相比，暴露于PM2.5濃度為21.2～80.3 μg/m32 h后，HRV下降35.7%［22］。此外，相比于非高血壓者，高血壓患者受PM2.5導致心率變異性降低的影響更大［23］。HRV降低反映了心臟自主神經系統的紊亂，可能成為發(fā)生心臟疾病的先兆。目前對于HRV降低及心臟自主神經紊亂的機制研究較少，我國有學者研究證實，吸入PM2.5后，大鼠心臟心室前壁心肌NGF蛋白表達明顯增加，且與交感神經分布密度的增高密切相關，證實PM2.5致交感神經重構的作用。交感神經重構現象，可見于多種心臟疾病如心力衰竭、心肌梗死和心肌病等，其與心律失常的發(fā)生、維持及惡化均有密切聯系［24］。

3.4 內皮細胞損傷 血管內皮損傷是心血管疾病發(fā)生的重要病理基礎，因此，PM2.5引起的血管內皮損傷可能是導致心血管疾?。–VDs）的機制之一。當應用PM2.5干預培養(yǎng)的血管內皮細胞24 h后細胞會產生粘附分子且出現細胞凋亡［25］。隨著PM2.5濃度升高，細胞死亡率逐漸增加，提示PM2.5可能損傷血管內皮導致CVDs。有研究指出，PM2.5中特殊的金屬分子可能在導致血管內皮損傷并使其修復能力下降中起到重要的作用［26］。

3.5脂質代謝及致動脈粥樣硬化作用 研究顯示PM2.5可改變高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）的結構，導致HDL聚集及LDL氧化并伴隨著載脂蛋白B的分解。在此研究中，使用溶解有PM2.5的液體孵育人外周血單核細胞系（THP-1）細胞48 h后，進行油紅O染色觀察LDL的攝取程度，結果發(fā)現巨噬細胞吞噬LDL增加，且與PM2.5濃度呈正相關。同時，通過DHE熒光染色檢測ROS含量發(fā)現PM干預后的細胞oxLDL含量增加5.8倍［27］。血脂代謝異常與動脈粥樣硬化密切相關。目前動物實驗中得出的比較一致的觀點是：顆粒物的慢性暴露促進動脈粥樣硬化進展，并且增強斑塊的不穩(wěn)定性［28］。人體研究主要是流行病學調查，發(fā)現可吸入顆粒物暴露可使頸動脈中層厚度增加，但對冠狀動脈鈣化分數、踝肱指數的影響尚不一致。

3.6對血壓的影響 流行病學研究發(fā)現大氣顆粒物污染暴露會導致血壓升高，但是結果并不是完全一致，且對血壓的影響的機制研究較少。一項動物實驗顯示當暴露于污染空氣中5 h后，收縮壓平均增加（2.7±1.0）mmHg ，舒張壓增加（4.1±0.8）mmHg，（1 mmHg=0.133kPa）心率增加（1.6 ±0.5）次/min，同時壓力感受器的敏感性增加了（20±6）ms/mmHg［29］。另一項Meta分析結果提示，PM2.5增高10 pg/m3可以使收縮壓升高1.393 mmHg（95%CI：0.874～1.912），舒張壓升高0.895 mmHg（95%CI：0.490～1.299）。短期暴露于污染環(huán)境，在第5天血壓升高達最高值，長期處于污染環(huán)境，血壓的升高可呈持續(xù)狀態(tài)。Auchincloss等［30］對5112名45～84歲人群進行了大氣細顆粒物暴露程度和血壓參數的研究，結果顯示，PM2.5月平均濃度每增加10μg/m3，脈壓升高1.12 mmHg（95%CI：0.28～1.97），收縮壓升高 0.99 mmHg（95%CI：0.15～2.13），以上均提示血壓調控受損可能是對空氣污染產生的反應。

綜上所述，大氣顆粒物是心血管疾病發(fā)生的危險因子，尤其是細顆粒物及超細顆粒物影響更大。目前研究發(fā)現，大氣顆粒物誘發(fā)心血管疾病有多種病理生理機制，如氧化應激、炎癥、凝血系統異常、自主神經功能紊亂、內皮細胞損傷等機制，盡管目前研究取得一些進展，但仍需要更多流行病學、分子生物學、病理生理學等領域的相關研究來進一步闡明大氣顆粒物對心血管的毒性作用，并且尋找到干預靶點治療顆粒物引起的心臟疾病。當然，最關鍵的還是科普顆粒物的危害，聯合政府、衛(wèi)生部門及大眾進一步防治空氣污染才是根本。

［1］ Chen Z，Wang JN，Ma GX，et al. China tackles the health effects of air pollution［J］. Lancet，2013，382（9909）：1959-60.

［2］ Wang H，Dwyer-Lindgren I，Lofgren KT，et al. Age-specific and sexspecific mortality in 187 countries， 1970-2010： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］. Lancet，2012，380（9859）：2071-94.

［3］ Brook RD，Rajagopalan S，Pope CA，et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease： An update to the scientific statement from the American Heart Association［J］. Circulation，2010，121（21）：233l-78.

［4］ Peters A，Liu E，Verrier RL，et al. Air pollution and incidence of cardiac arrhythmia［J］. Epidemiology，2000，11（1）：11-7.

［5］ Kan H，Chen B，Zhao N，et al. A time-series study of ambient air pollution and daily mortality in Shanghai， China［J］. Res Rep Health Eff Inst，2010，11（154）：17-78.

［6］ Cesaroni G，Forastiere F，Stafoggia M，et al. Long term exposure to ambient air pollution and incidence of acute coronary events：prospective cohort study and meta-analysis in 11 European cohorts from the ESCAPE Project［J］. BMJ，2014，348：f7412.

［7］ Dominici F，Peng RD，Bell ML，et al. Fine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases［J］. JAMA，2006，295（10）：1127-34.

［8］ Brook RD，Rajagopalan S，Pope CA，et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease： An update to the scientific statement from the American Heart Association［J］. Circulation，2010，121（21）：2331-78.

［9］ Michelle LB，Keita Ebisu，Brian P，et al. Associations of PM2.5 Constituents and Sources with Hospital Admissions： Analysis of Four Counties in Connecticut and Massachusetts （USA） for Persons ≥ 65 Years of Age［J］. Environ Health Perspect，2014，122（2）：138-44.

［10］ Wang M，Beelen R，Stafoggia M，et al. Long-term exposure to elemental constituents of particulate matter and cardiovascular mortality in 19 European cohorts： Results from the ESCAPE and TRANSPHORM projects［J］. Environ Int，2014，66（2）：97-106.

［11］ Franck U，Odeh S，Wiedensohler A，et al. The effect of particle size on cardiovascular disorders-The smaller the worse［J］. Sci Total Environ，2011，409（20）：4217-21.

［12］ Hartz AM，Bauer B，Block ML，et al. Diesel exhaust particles induce oxidative stress， proinflammatory signaling， and P-glycoprotein up-regulation at the blood-brain barrier［J］. FASEB J，2008，22（8）：2723-33.

［13］ Martinelli N，Olivieri O，Girelli D. Air particulate matter and cardiovascular disease： A narrative review［J］. Eur J Intern Med，2013，24（4）：295-302.

［14］ Rückerl R，Greven S，Ljungman P，et al. Air pollution and inflammation （interleukin-6， C-reactive protein， fibrinogen） in myocardial infarction survivors. Environ［J］. Health Perspect，2007，115（7）：1072-80.

［15］ Pope CA，Hansen ML，Long RW，et al. Ambient particulate air pollution， heart rate variability， and blood markers of inflammation in a panel of elderly subjects［J］. Environ Health Perspect，2004，112（3）：339-45.

［16］ Bonzini M，Tripodi A，Artoni A，et al. Effects of inhalable particulate matter on blood coagulation［J］. ThrombHaemost，2010，8（4）：662-8.

［17］ Peters A，Fr?hlich M，D?ring A，et al. Particulate air pollution is associated with an acute phase response in men； results from the MONICA-Augsburg Study［J］. Eur. Heart J，2001，22（14）：1198-204.

［18］ Rhoden CR，Wellenius GA，Ghelfi E，et al. PM-induced cardiac oxidative stress and dysfunction are mediated by autonomic stimulation［J］. Biochim Biophys Acta，2005，1725（3）：305-13.

［19］ Peters A，Fr?hlich M，D?ring A，et al. Particulate air pollution is associated with an acute phase response in men； results from the MONICA-Augsburg Study［J］. Eur Heart，2001，22（14）：1198-204.

［20］ Liao D，Duan Y，Whitsel EA，et al. Association of higher levels ofambient criteria pollutants with impaired cardiac autonomic control：A population-based study［J］. Am J Epidemiol，2004，159（8）：768-77.

［21］ Pieters N，Plusquin M，Cox B，et al. An epidemiological appraisal of the association between heart rate variability and particulate air pollution：A meta-analysis［J］. Heart，2012，98（15）：1127-35.

［22］ Devlin RB，Ghio AJ，Kehrl H，et al. Elderly humans exposed to concentrated air pollution particles have decreased heart rate variability［J］. Eur Respir J，2003，40（5）：76-80.

［23］ Xu MM，Jia YP，Li GX，et al. Relationship between ambient fine particles and ventricular repolarization changes and heart rate variability of elderly people with heart disease in Beijing， China［J］. Biomed Environ Sci，2013，26（8）：629-37.

［24］ 段軍，叢魯紅，李剛，等. PM2.5對大鼠心臟交感神經分布的影響及其與心肌神經生長因子表達的關系［J］. 中國醫(yī)師雜志，2012，14（6）：721-4.

［25］ Park SK，O’Neill MS，Vokonas PS，et al. Effects of air pollution on heart rate variability： The VA normative aging study. Environ［J］. Health Perspect，2005，113（3）：304-9.

［26］ Niu J，Liberda EN，Qu S，et al. The role of metal components in the cardiovascular effects of PM2.5［J］. PLoS One，2013，8（12）：e83782.

［27］ Kim JY，Lee EY，Choi I，et al. Effects of the Particulate Matter2.5（PM2.5） on Lipoprotein Metabolism， Uptake and Degradation， and Embryo Toxicity［J］. Mol Cells，2015，38（12）：1096-104.

［28］ Kttnzli N，Jerrett M，Mack WJ，et al. Ambient air pollution and atheroscleresis in Los Angeles［J］. Environ Health Perspect，2005，113（2）：201-6.

［29］ Liang R，Zhang B，Zhao X，et al. Effect of exposure to PM2.5 on blood pressure：a systematic review and meta analysis［J］. J Hypertens，2014，32（11）：2130-41.

［30］ Auchincloss AH，Diez Roux AV，Dvonch JT，et al. Associations between Recent Exposure to Ambient Fine Particulate Matter and Blood Pressure in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis （MESA） ［J］. Environ Health Perspect，2008，116（4）：486-91.

本文編輯：李楊，田國祥

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