曹進(jìn)　曾川　范衛(wèi)東　張獻(xiàn)全

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2016年ASCO會(huì)議肺癌靶向治療的相關(guān)進(jìn)展

曹進(jìn)曾川范衛(wèi)東張獻(xiàn)全

肺癌；美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)；靶向治療

第52屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會(huì)于 6 月 3 日 至 6 月 7 日在芝加哥McCormick Place 會(huì)展中心召開，本次大會(huì)吸引了30000名全世界的腫瘤領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者和參會(huì)人員， 大 會(huì) 主 題 為 “凝聚智慧(Collective Wisdom)”。這個(gè)全球最重要的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議，凝聚了腫瘤學(xué)臨床研究的醫(yī)生和研究者們的最新成果與未來方向。此次會(huì)議中免疫治療代表著一條全新的治療道路，但就目前而言，靶向治療無疑是肺癌治療最有效，且毒性低的治療手段?，F(xiàn)就 2016年ASCO會(huì)中關(guān)于肺癌靶向治療的進(jìn)展作一闡述。

一、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(epidermal growth factor receptor-Tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)

1. 一代EGFR-TKI: 埃克替尼：是我國(guó)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服小分子靶向抗癌新藥。來自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的石遠(yuǎn)凱教授帶領(lǐng)中國(guó)團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)開放、Ⅲ期臨床研究CONVINCE，旨在比較國(guó)產(chǎn)靶向藥?？颂婺醰s.培美曲塞基礎(chǔ)化療作為一線治療EGFR+肺腺癌的療效。該實(shí)驗(yàn)共納入296例EGFR 19/21突變陽性、未接受其他治療的肺腺癌患者?；颊哌M(jìn)行隨機(jī)化分配，分別進(jìn)入?？颂婺嶂委熃M和培美曲塞+順鉑化療組，對(duì)化療無進(jìn)展患者給予培美曲塞維持治療直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明?？颂婺峤M肺癌患者PFS相比化療組有較大提升，分別為296 dvs. 219 d，且?？颂婺峤M肺癌患者腫瘤緩解率顯著優(yōu)于化療組，分別為64.8%vs. 33.8%。此外，?？颂婺峤M肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組，分別為70.3%vs. 88.3%。該研究比較了?？颂婺崤c一線標(biāo)準(zhǔn)化療(CP+P維持)在EGFR敏感突變肺腺癌的療效與安全性， 并再一次證實(shí)了EGFR-TKI對(duì)于EGFR敏感突變患者較化療在PFS、ORR及安全性方面更優(yōu)，證實(shí)了?？颂婺嵩贓GFR突變敏感性肺腺癌中的治療作用。

2. 二代EGFR-TKI: 阿法替尼是第二代EGFR-TKI，能夠不可逆性阻斷EGFR以及其他ErbB家族的其他相關(guān)成員。與第一代可逆的EGFR-TKI不同的是，阿法替尼與EGFR受體不可逆結(jié)合，永久關(guān)閉癌細(xì)胞賴以生存的信號(hào)傳導(dǎo)通道，使癌細(xì)胞不能生長(zhǎng)、繁殖，從而起到治療癌癥的作用。LUX-Lung 7是全球首個(gè)頭對(duì)頭比較第二代EGFR-TKI阿法替尼與第一代EGFR-TKI 吉非替尼作為一線治療藥物應(yīng)用于EGFR突變陽性的NSCLC臨床試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)分為兩組，阿法替尼 40 mg/d VS. 吉非替尼250 mg/d，共同的主要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期與至治療失敗的時(shí)間。結(jié)果證明二代抑制劑阿法替尼的PFS、TTF、ORR都顯著優(yōu)于吉非替尼，而且從LUX-Lung 7 后期分析中可以看到，阿法替尼減量可以減少藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生，并且沒有影響療效。這些結(jié)果為EGFR突變陽性肺癌患者的一線治療選擇提供了重要的指導(dǎo)。

3. 三代EGFR-TKI

(1)rociletinib(CO-1686)已被證明在EGFR-TKI耐藥的獲得性T790M突變型非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)中的有效性。但是rociletinib以及第三代TKI藥物的耐藥機(jī)制仍需大量的工作證實(shí)。ASCO報(bào)道了一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)采用深度測(cè)序法(CAPP-Seq)分析個(gè)體化循環(huán)腫瘤的游離DNA(ctDNA)，研究rociletinib的原發(fā)性和獲得性耐藥機(jī)制。結(jié)果表明rociletinib耐藥呈多樣化，涉及參與旁路激活途徑和腫瘤抑制途徑的9大基因突變和/或有拷貝數(shù)增加。23%的患者存在多藥耐藥機(jī)制。3例患者出現(xiàn)激活的KRAS突變，1例EGFR基因的新突變(L798I)，1例C797S突變，與其他臨床研究結(jié)果相一致。MET拷貝數(shù)增加是觀察到發(fā)生頻率最高的Rociletinib耐藥機(jī)制，重要的是，加用MET抑制劑克唑替尼可恢復(fù)rociletinib的敏感性。該結(jié)果表明非侵入性的利用ctDNA譜分析可以明確靶向治療耐藥的模式，為個(gè)體化的聯(lián)合治療克服腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性帶來了可能。

(2)EGF816：EGFR敏感突變的NSCLC患者經(jīng)一代EGFR-TKI治療后，大約60%的患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性T790M突變，二代EGFR-TKI為不可逆結(jié)合，抑制T790M突變，卻同時(shí)也抑制了野生型EGFR，由此產(chǎn)生的毒性作用限制了二代EGFR-TKI在T790M突變NSCLC患者中的臨床療效。EGF816是不可逆的第三代EGFR-TKI，高選擇性作用于EGFR突變，包括L858R，ex19del，T790M，但對(duì)野生型EGFR作用很小。ASCO報(bào)告了一項(xiàng)1/2期臨床研究NCT02108964 (EGF816X2101)，該實(shí)驗(yàn)證明了第三代EGFR-TKI藥物EGF816在晚期NSCLC攜帶T790M突變患者中的耐受性和安全性。實(shí)驗(yàn)納入T790M陽性的NSCLC患者， EGF816膠囊/片劑連續(xù)服用28 d,75 mg qd后開始劑量遞增，并采用自適應(yīng)貝葉斯邏輯回歸模型來確定最大耐受劑量。該結(jié)果表明，EGF816 劑量限制性毒是4分225毫克的，在2015年9月30日截止，127例可作為評(píng)價(jià)療效。確認(rèn)的ORR為44%，疾病控制率為91%。KM的平均反應(yīng)時(shí)為9.2個(gè)月與疾病進(jìn)展38例， 5例疾病進(jìn)展死亡，中位PFS估計(jì)為9.2個(gè)月。結(jié)論：EGF816具有很好的耐受性，為管理的安全藥物。該研究的2期臨床研究階段將進(jìn)一步觀察EGF816在NSCLC患者中的抗腫瘤活性。

4. 新型EGFR-TKI

(1)AZD3759是一個(gè)可透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的EGFR-TKI，用于治療伴有腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC。來自漢城成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Myung-Ju Ahn報(bào)告了AZD3759治療局部晚期EGFRm+NSCLC患者的安全性以及藥代動(dòng)力學(xué)。該實(shí)驗(yàn)入組了EGFRm+ NSCLC，患者既往接受過至少一次一線EGFR-TKI治療和一線化療。主要研究目標(biāo)是安全性和耐受性，次要研究目標(biāo)是包括但不僅限于抗腫瘤療效。共計(jì)5個(gè)劑量組(劑量從50 mg Bid到500 mg Bid)，每組治療兩例腦轉(zhuǎn)移和一例腦膜轉(zhuǎn)移。結(jié)果：至2015年12月30日，共計(jì)入組29例患者，其中21例存在可測(cè)量病灶的腦轉(zhuǎn)移，5例腦膜轉(zhuǎn)移和3例無法測(cè)量病灶的腦和腦膜轉(zhuǎn)移。所有患者既往均接受過一線的EGFR-TKI治療和化療。17例患者既往接受過頭部放射治療。AZD3759在300 mg Bid時(shí)顯示了良好的耐受性，最長(zhǎng)治療時(shí)間超過40周。用藥劑量為100 mg bid和200 mg bid時(shí)血漿和腦脊液中EGFR水平分別達(dá)到IC50和IC90。其中20例可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用了RECIST療效評(píng)價(jià)，8例腫瘤縮小，3例達(dá)到PR，3例沒有達(dá)到PR。在5例腦膜轉(zhuǎn)移患者中，4例中的3例患者通過一周治療后腦脊液中腫瘤細(xì)胞pEGFR水平抑制超過50%，5例中的4例患者腦脊液中腫瘤細(xì)胞減少超過50%。1例腦脊液轉(zhuǎn)移患者用藥劑量為300 mg Bid po，顯示腦脊液腫瘤細(xì)胞減少，無論在頭部影像學(xué)檢查或是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面均得到了緩解。2例口服劑量分別為200 mg Bid和300 mg Bid的患者，使用AZD3759時(shí)間分別為19周和29周，至今仍在使用。結(jié)論：AZD3759耐受性良好。在使用劑量遞增的情況下顯示出了較好的抗腫瘤活性。針對(duì)腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)正在分別發(fā)起。

(2)Osimertinib(AZD9291)：腦膜轉(zhuǎn)移是NSCLC疾病進(jìn)展的一種較為嚴(yán)重的類型，預(yù)后不良。osimertinib是一種口服的、有效的、針對(duì)選擇性EGFRm和T790M耐藥，并對(duì)不可逆突變治療有效的EGFR-TKI。使用osimertinib治療EGFR突變的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者是否安全有效尚不清楚。ASCO 報(bào)道了來自臺(tái)大醫(yī)院癌癥中心和國(guó)立臺(tái)灣大學(xué)James Chih-Hsin Yang的BLOOM實(shí)驗(yàn)Ⅰ期臨床研究。實(shí)驗(yàn)入組患者為局部晚期EGFR突變的NSCLC，既往使用EGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、并通過腦脊液檢查確定為腦膜轉(zhuǎn)移?；颊呖诜simertinib，每天一次160mg/次。療效評(píng)價(jià)通過腦脊液、顱內(nèi)影像學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查，通過Droplet Digital PCR方法檢查腦脊液中EGFRm。截至2015年12月30號(hào)，用藥患者共20例，最長(zhǎng)治療時(shí)間為37周。其中12例患者治療時(shí)間達(dá)到12周并通過顱內(nèi)影像學(xué)評(píng)價(jià)療效，7例有影像學(xué)改善，2例病情穩(wěn)定，3例無法評(píng)估。12例患者治療時(shí)間達(dá)到12周并通過神經(jīng)系統(tǒng)檢查，7例有癥狀的患者其中3例好轉(zhuǎn)，1例無變化，2例無法評(píng)價(jià)。5例無癥狀患者中2例惡化，3例仍無癥狀。在9例治療患者中，在第二周期第一天采集腦脊液樣本，其中8例EGFRm DNA復(fù)制水平下降，5例降低50%，持續(xù)超過4個(gè)月。5例患者退出研究(1例僅有顱外疾病進(jìn)展，2例神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展，1例吞咽困難，1例吸入性肺炎)。5例用藥中斷，2例下調(diào)劑量至80 mg。結(jié)論：對(duì)于出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的EGFR突變的NSCLC患者，每日160mg Osimertinib口服是安全有效的。但對(duì)于Osimertinib的療效評(píng)價(jià)仍有待于進(jìn)一步研究。

二、間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)抑制劑

1. Brigatinib(BRG)：BRG是一種新試驗(yàn)口服酪氨酸激酶抑制劑，前期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它對(duì)于ALK重排及克唑替尼耐藥突變有效，對(duì)于克唑替尼耐藥的ALK+ NSCLC臨床Ⅰ期Ⅱ期療效也令人可喜。此次ASCO上報(bào)告了BRG應(yīng)用于ALK陽性、克唑替尼耐藥的NSCLC隨機(jī)臨床Ⅱ期研究，關(guān)于其療效及安全性也是首次報(bào)告。該實(shí)驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；進(jìn)展期的ALK+ NSCLC；應(yīng)用CRZ疾病進(jìn)展；既往未接受其他的ALK抑制劑；有腦轉(zhuǎn)移及之前用過CRZ?；颊唠S機(jī)1︰1比例分配到兩個(gè)治療組，分別接受(A組)BRG 90 mg qd，或(B組)90 mg qd 持續(xù)7 d后改為180 mg qd口服。主要終點(diǎn):觀察者根據(jù)RECIST 1.1確定的ORR，次要研究終點(diǎn)包括PFS和IRC標(biāo)準(zhǔn)確定ORR及CNS療效/PFS。結(jié)果：A/B兩組治療的中位時(shí)間分別為25 周/23 周，觀察者評(píng)估的有效率A: 46%，包括1例患者完全緩解，ORR B:54%，包括5例患者完全緩解，中位PFS A/B: 8.8 mo/11.1 mo。結(jié)論:在每一個(gè)治療組,BRG都表現(xiàn)出較好的療效和PFS且安全性好。

2. Alectinib (ALC)：該藥在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中顯示了較好的療效及耐受性，來自日本國(guó)立癌癥中心醫(yī)院Hiroshi Nokihara的一項(xiàng)隨機(jī)、開放Ⅲ研究了J-ALEX IA。該研究對(duì)比了Alectinib和克唑替尼在未使用過ALK抑制劑的ALK+NSCLC中的研究結(jié)果。該研究進(jìn)一步證實(shí)在既往未接受過ALK抑制劑治療的ALK+ NSCLC患者中，ALC的PFS優(yōu)于CRZ。該研究采用：ALK+ NSCLC患者隨機(jī)1︰1比例分配到ALC(300 mg b.i.d.)和CRZ組(250 mg b.i.d.)，分層分析PS(0/1vs. 2),一線治療對(duì)比二線治療，臨床分期ⅢB/Ⅳ對(duì)比復(fù)發(fā)患者，兩組治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展及不可耐受的毒副反應(yīng)。主要研究終點(diǎn)PFS，次要研究終點(diǎn)是OS、ORR及安全性。結(jié)果表明ALC組的PFS明顯優(yōu)于CRZ組，HR=0.34，在ALC組中位的PFS沒有達(dá)到預(yù)期，而CRZ組為10.2個(gè)月。3～4級(jí)不良事件發(fā)生頻率在CRZ組更高(ALC組：27%vs. CRZ組：51%)。在兩組均沒有治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生。結(jié)論：J-ALEX IA實(shí)驗(yàn)證明，ALC對(duì)比CRZ顯著延長(zhǎng)了患者的PFS，且耐受性良好，不良反應(yīng)更輕。

三、cMET抑制劑

大多數(shù)EGFR基因突變的NSCLC患者在經(jīng)過EGFR-TKI治療后會(huì)出現(xiàn)耐藥，約15%～25%癌細(xì)胞獲得性耐藥的原因是cMET擴(kuò)增。INC280是一種高選擇性口服小分子cMET抑制劑，在cMET擴(kuò)增的NSCLC患者中與EGFR-TKI聯(lián)合使用顯現(xiàn)出一定的臨床效果。2016年ASCO年會(huì)上，吳一龍教授團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)Ⅱ期擴(kuò)大研究的結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)中患者主要入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；NSCLC；EGFR+(exon19del/L858R，無T790M)；曾接受過EGFR-TKI治療并有可測(cè)量的臨床獲益；耐藥后cMET+(免疫組化3+, 或免疫組化2+且基因拷貝數(shù)[GCN] ≥ 5)；ECOG PS≤2期望壽命≥3個(gè)月。截至2015年9月，該研究Ⅱ期擴(kuò)大試驗(yàn)共納入83名患者。Ⅱ期推薦劑量(RP2D)為INC280/400 mg(BID)+吉非替尼/250 mg(QD)。主要目標(biāo)是評(píng)價(jià)INC280聯(lián)合吉非替尼的總體臨床效果，次要目標(biāo)是評(píng)價(jià)治療方案安全性、耐受性和時(shí)間依賴的臨床效用。結(jié)果在83例入組NSCLC患者中，66例(80%)曾接受EGFR-TKI單藥或聯(lián)合治療，42例(51%)中斷了治療，多數(shù)(34%)是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展。在65例可評(píng)估的患者中，治療后12例出現(xiàn)部分緩解(ORR=18%)，40例腫瘤穩(wěn)定(SD=62%)，疾病總體控制(ORR+SD)率為80%。在53例IHC 3+或IHC 2+且GCN≥ 5的患者中，10例出現(xiàn)部分緩解(ORR=19%)；在23例GCN≥ 6的患者中，7例出現(xiàn)部分緩解(ORR=30%)。而該實(shí)驗(yàn)最常見的不良反應(yīng)依次為低蛋白血癥(29%)、周圍性水腫(27%)、食欲減退(23%)。最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)為淀粉酶升高(7%)。結(jié)論：對(duì)于EGFR-TKI 耐藥的cMET+NSCLC患者，ICN280/400 mg(Bid)聯(lián)合吉非替尼治療具有較好的耐受性，并表現(xiàn)出一定的臨床療效。對(duì)于cMET基因拷貝數(shù)高的患者可能臨床獲益更大。

四、BRAF抑制劑

BRAF突變?cè)趷盒院谏亓鲋懈Ｒ?，因此也開發(fā)了一些靶向藥：如威羅菲尼、Dabrafeni聯(lián)合Trametinib等。BRAF突變?cè)诜伟┲写蠹s占1%～3%，但由于肺癌發(fā)病率非常高，攜帶有BRAF突變的患者絕對(duì)數(shù)也不少。這次在ASCO會(huì)議上公布了一個(gè)用上述藥物來治療有BRAF突變的肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)招募BRAF突變的晚期NSCLC患者，接受Dabrafenib 150 mg bid 口服聯(lián)合trametinib 2 mg qd口服。結(jié)果：對(duì)2013年12月至2015年1月接受Dabrafenib聯(lián)合trametinib作為二線治療的57例患者分析評(píng)估顯示，中位年齡64歲，女性占51%，白種人占86%，腺癌占95%，73%的有抽煙史。所有的受試患者均有非鱗狀細(xì)胞癌的組織特性。其中22例(37%)患者仍然在治療中，37例患者停止治療(28例由于疾病進(jìn)展停止，8例由于副作用不耐受，1例自主放棄)。對(duì)52例患者的療效作了分析評(píng)估，客觀緩解率是63%，疾病控制率(疾病穩(wěn)定超過12周)達(dá)到79%，中位無進(jìn)展生存期為9.7個(gè)月，中位持續(xù)緩解時(shí)間為9個(gè)月，并且在分析時(shí)間點(diǎn)仍然有50%確定緩解的患者仍然處于持續(xù)緩解中。

五、結(jié)語

近年來，肺癌的靶向治療越來越炙手可熱，以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)閷?dǎo)向的靶向治療，明顯延長(zhǎng)了晚期肺癌患者的生存期。期待更多更好的抗腫瘤新藥能早日應(yīng)用到臨床中，能為患者解除病痛，以提高患者生活質(zhì)量和治療效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

(本文編輯：王亞南)

曹進(jìn)，曾川，范衛(wèi)東，等. 2016年ASCO會(huì)議肺癌靶向治療的相關(guān)進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(4)： 466-468.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.037

400010 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科

范衛(wèi)東，Email：weidongfan2015@126.com

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2016-07-02)