賈方萍　丁浩　王劍

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·綜述·

經(jīng)血源性間充質干細胞的研究進展

賈方萍丁浩王劍

經(jīng)血源性間充質干細胞；支氣管肺癌；肺部疾病

經(jīng)血源性間充質干細胞(menstrual blood-derived mesenchymal stem cells, MenSCs)是近年來發(fā)現(xiàn)的新型間充質干細胞，研究表明MenSCs具有與其他組織來源的間充質干細胞相似的功能特性，由于其比較容易獲取，因此在科研中日益成為研究熱點?，F(xiàn)對MenSCs目前在科研中的研究進展做一綜述。

一、概述

間充質干細胞是屬于中胚層的一類多能干細胞，主要存在于器官間質和結締組織中，其中骨髓組織中含量最多。隨著再生醫(yī)學的不斷發(fā)展，分離提取和鑒定技術的不斷提高，不同來源的間充質干細胞被不斷發(fā)現(xiàn)，如：骨髓間充質干細胞，脂肪間充質干細胞，臍血間充質干細胞等，它們在再生醫(yī)學方面展現(xiàn)出巨大價值。近年來一種新型的間充質干細胞被發(fā)現(xiàn)并分離提取，即MenSCs。MenSCs具有與其它間充質干細胞相同的生物特性，如增殖能力強、多向分化潛能，低免疫性，低致瘤性[1-2]。MenSCs還可以表達一些胚胎干細胞的表面標志物，如SSEA-4，CD-117和Oct-4。

二、MenSCs的發(fā)現(xiàn)與分離提取

MenSCs最早于2007年由Cui等[3]人從經(jīng)血中發(fā)現(xiàn)，同時鑒定出經(jīng)血中有具有肌生成潛能的血細胞并命名為具有肌生成潛能的經(jīng)血細胞(menstrualblood-derived cells, MBCs)，并且討論了經(jīng)血作為一種新的基于細胞治療的組織來源的優(yōu)點。隨后Meng等[4]從經(jīng)血中分離出一類細胞，經(jīng)過鑒定它們具有類似間充質干細胞表型和多分化潛能的特性，被命名為子宮內膜再生細胞(endometrial regenerative cell, ERC )。隨著分離提取技術和鑒定技術的不斷發(fā)展，2008年Patel及其同事[5-6]從經(jīng)血中分離出該細胞，他們發(fā)現(xiàn)該細胞表達胚胎干細胞標記并且具有分化潛能。同一年Hida等[7]也從經(jīng)血中分離出該細胞細胞，也證實了它的分化潛能。2013年Gang等[8]從經(jīng)血中分離出該細胞并鑒定出為子宮內膜組織間充質干細胞(endometrial decidualtissue multipotent mesenchymalstem cells, EDT-MSCs)，并且他們改善了分離方法，提高了分離效率。由于MenSCs的分離提取與鑒定技術逐漸完善，及其這種新的細胞來源的間充質干細胞所具有的優(yōu)勢，使它越來越受到關注，人們開始了對它更多功能的探索。

三、 MenSCs的功能

隨著再生醫(yī)學的不斷發(fā)展，MenSCs日益成為干細胞家族的重要成員。研究證明MenSCs能夠分化為三層細胞，并表達胚胎干細胞標記物Oct"[4-7]。從分化能力分級來說MenSCs相對其他來源干細胞在體外誘導分化的能力可能更強，由于MenSCs擴增能力極強，體外倍增時間僅數(shù)小時而且在傳代次數(shù)較高情況下仍保持細胞核型不變[8]。并且它具有干細胞的免疫調節(jié)功及其易于獲得的優(yōu)勢，使它成為基因和細胞治療以及組織工程中非常有用的工具，同時它也為治療一些退化性或先天性疾病提供理想干細胞的來源。

四、MenSCs誘導多分化及其分泌因子治療疾病

MenSCs屬于成體干細胞，因此它同樣可以自我更新，并且能夠長期自我復制，在特定的條件下，他們可以誘導分化為特定的組織器官細胞。MenSCs高度的可塑性主要緣于其跨越分化能力的發(fā)現(xiàn)。這種特性賦予他們用于再生醫(yī)學的使命。它們如同“種子”一樣，在科研人員設定的特定條件下可以培養(yǎng)出醫(yī)學所需組織器官等。目前研究已經(jīng)肯定了MenSCs的誘導多分化性主要應用在基礎研究中，并且為治療一些先天性或退化性疾病和器官組織細胞受損傷的修復提供了細胞來源和細胞治療的工具。目前探索MenSCs誘導多分化及其分泌因子的基礎研究為多個醫(yī)學研究領域提供了科研機會和眾多科研成果[9]。

1. 利用MenSCs治療Ⅰ型糖尿病的基礎研究：MenSCs為Ⅰ型糖尿病治療提供了新方法，Ⅰ型糖尿病是一種慢性代謝疾病[10-12]，其發(fā)病原因是胰島β細胞被自身免疫選擇性破壞所致。目前Ⅰ型糖尿病的主要治療是注射胰島素，不僅給患者帶來巨大經(jīng)濟負擔，而且每天身體還要承受注射帶來的痛苦。MenSCs可以定向誘導分化為胰島β細胞，還可以促進β細胞再生。另外MenSCs獲取安全可靠、無倫理道德問題的制約，這些優(yōu)點也使得MenSCs進入科研人員的視野，Wu等[10-13]采取體內和體外兩種方法誘導分化胰島β細胞，他們發(fā)現(xiàn)MenSCs可以通過旁分泌產(chǎn)生一些細胞因子促進β細胞再生。該項基礎研究表明MenSCs在治療1型糖尿病的研究中具有誘導分化β細胞的功能。故MenSCs為Ⅰ型糖尿病的治療提供了新方法，但尚需大量基礎實驗和臨床研究加以證明。

2.MenSCs治療心肌梗塞(myocardial infarction, MI)的基礎研究：MenSCs可以誘導分化的特性也應用在了治療MI的基礎研究中。Hida等[7]最早利用MenSCs治療MI大鼠，并比較了與BM-MSC在心臟修復功能上的差異。體外誘導試驗將MenSCs與心肌細胞共培養(yǎng)，結果接近一半的MenSCs能產(chǎn)生較強的搏動，并且分離提取出誘導分化為心肌的細胞。他們將分化后的細胞定位注射到心梗模型的心肌梗死區(qū)域，經(jīng)過2周后發(fā)現(xiàn)在心肌梗死區(qū)有MenSCs細胞分布并且大量表達肌動蛋白，提示了MenSCs向心肌轉分化且梗死面積變小。同時說明MenSCs在定位移植點具有極強的心肌轉分化能力，這對改善心臟功能具有重要的作用。隨后，Adorini等[14-15]采取在心肌梗死的大鼠模型的心肌上直接移植MenSCs，結果發(fā)現(xiàn)MenSCs不僅能夠轉分化為心肌細胞還能通過旁分泌作用促進心肌再生與修復。結果表明MenSCs具有保護梗死區(qū)和維持心肌的活動能力以及修復心臟的功能，而且移植MenSCs后心肌和血管的密度都有所增加。另外實驗結果表明MenSCs通過激活AKT、ERD1/2和STAT3來抑制p38信號通路，減少了細胞調亡，并促進細胞增殖。MenSCs在心肌梗死的研究中不僅表明了它可以體外誘導分化為心肌細胞，還表明了MenSCs體內移植也可以轉化為心肌細胞，并且可以產(chǎn)生細胞因子促進細胞再生和組織修復。隨著人們生活節(jié)奏的加快，飲食習慣的改變，社會壓力的加大，老齡化的加速，心?；颊咴絹碓蕉?，患病率增加，所以MenSCs對治療心肌梗死的相關性研究還需要不斷深入，才能提高對心肌梗死相關因素的認識，并提出新的治療方法。

3. 利用MenSCs治療杜氏肌萎縮癥(Duchenne muscular dystrophy, DMD)：杜氏肌萎縮癥(DMD)是一種在兒童中常見的致死性遺傳疾病，它是X染色體相連的隱形肌肉疾病，其特性是肌肉纖維膜上缺乏抗肌肉萎縮蛋白導致肌肉營養(yǎng)不良[16-17]。這種疾病帶給患者無限痛苦，給家庭和社會帶來了很大壓力。Toyoda等[18]將MenSCs注射到模型的患肢，結果發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠分化為肌肉細胞，并且促進肌細胞再生且使營養(yǎng)不良肌細胞產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白，另外還發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠與肌纖維細胞發(fā)生融合現(xiàn)象。他們在特定培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)MenSCs，發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠分化為肌細胞并且表達抗肌萎縮蛋白，研究結果還表明通過細胞融合和轉分化的方法，MenSCs能夠將抗肌萎縮蛋白轉移到肌營養(yǎng)不良細胞。MenSCs能否在臨床上治療杜氏肌萎縮癥(DMD)還需進一步的深入研究。

4. 利用MenSCs治療嚴重下肢缺血癥(critical limb ischemia, CLI)：研究表明MenSCs能夠分泌大量刺激血管生成的因子，這一生物特性應用于CLI治療取得了良好進展。CLI是一種外周動脈血管疾病[19]，目前用于臨床改善CLI患者可避免截肢，治療方法是接受自體骨髓移植或者是通過動員外周血干細胞來刺激缺血肢端的血管再生。然而這種治療手段也受到一定的局限[20-21]，但采用MenSCs不僅易于獲得，也無道德倫理爭議，并且MenSCs具有誘導分化能力強，低免疫性。Toyoda等[18]研究表明MenSCs處理的小鼠腿部沒有壞死現(xiàn)象，其中2只小鼠表現(xiàn)能夠行走。此項實驗初步研究了 MenSCs對CLI的作用，并且暗示MenSCs能夠刺激血管生成治療CLI的潛能。但是相關MenSCs治療CLI的研究需要繼續(xù)深入。

5. 利用MenSCs治療中風(Stroke)：中風已日益成為人類健康的殺手之一，病死率和致殘率極其高，目前溶血栓治療只能使很少一部分的局部缺血性患者受益，中風主要是局部腦細胞死亡引發(fā)大腦功能障礙。干細胞由于其具有多分化潛能，對神經(jīng)細胞的修復具有一定的替代作用[22-24]。已有研究表明MenSCs能夠對中風動物模型起到一定的治療作用。無論是大腦內注射還是靜脈移植MenSCs都能夠看到小鼠行動能力得到顯著性的改善[25]。在體外的實驗中MenSCs也可以向神經(jīng)細胞分化，將MenSCs與中風大鼠原代神經(jīng)細胞共培養(yǎng)，可發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠保護缺血神經(jīng)細胞死亡。MenSCs能夠分泌一些營養(yǎng)因子包括VEGF、BDNF和NT-3，這些營養(yǎng)因子在保護神經(jīng)細胞中可能起到關鍵的作用。動物試驗中采取大腦內移植MenSCs和靜脈移植MenSCs兩種途徑，結果表明兩種途徑均能改善中風大鼠的行為，但是大腦內移植MenSCs不僅更好的改善了大鼠的協(xié)調活動能力，且存活率較高。目前MenSCs對中風老鼠模型的研究表明MenSCs可以誘導分化為神經(jīng)細胞，并且還可以分泌細胞營養(yǎng)因子。動物實驗中MenSCs的不同途徑移植的結果為治療中風選擇移植途徑提供了依據(jù)。

6. 利用MenSCs治療肝臟疾病：常見肝臟疾病包括乙肝、甲肝、丙肝、肝硬化、脂肪化、肝癌、酒精肝等等，肝病是一種常見的危害性極大的疾病。在重大肝臟疾病中原位肝移植(orthotopic liver transplantation)解除了患者很多痛苦，但是肝移植手術費用高，目前我國器官的捐贈很少，因此原位肝移植在臨床應用受到嚴重阻礙。Mou等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)MenSCs可以分化為肝樣細胞，他們將裸鼠分為三組：第一組為三分之二肝切除后移植肝樣細胞的組，第二組為三分之二肝切除組，第三組為假手術組。實驗表明MenSCs可以分化為肝樣細胞修復受損肝臟。張金龍等[27]也在研究中證明MenSCs可以誘導分化為肝細胞，可以修復肝損傷，在治療肝臟疾病方面有重要意義。

7. MenSCs在骨關節(jié)修復的組織工程方面的研究：臨床上骨關節(jié)損傷修復一直是醫(yī)護人員面臨的難題，傳統(tǒng)的治療方法效果不是很理想，隨著組織工程的不斷發(fā)展，研究人員提出了利用骨軟骨組織工程解決骨關節(jié)損傷修復方面的難題。而MenSCs是近幾年發(fā)現(xiàn)的新型干細胞，具有高分化的潛能和增殖能力及低免疫性，并且該細胞來源豐富，無倫理道德爭議。這為骨關節(jié)損傷修復工程提供了良好的種子細胞和支架材料。2015年許世兵等[28]利用MenSCs進行了PLGA體外培養(yǎng)相容性的研究，為骨軟骨工程選擇理想支架材料提供了實驗依據(jù)。他們的實驗結果表明MenSCs為一種良好的實驗材料，并且為MenSCs應用于組織工程打下了基礎。故MenSCs應用于組織工程前景廣闊，值得科研人員不斷探索。

五、 利用MenSCs治療腦膠質瘤(Glioma)

腦膠質瘤是由于大腦和脊髓膠質細胞癌變所產(chǎn)生的、最常見的是原發(fā)性顱腦腫瘤。腦膠質瘤對腦組織的影響，主要是由于腫瘤對周圍組織的擠壓以及腫瘤細胞的分泌作用所導致的。2009年Han等[29]構建腦膠質瘤模型，采用子宮內膜再生細胞(endometrial regenerative cells)即MenSCs向腫瘤內注射和靜脈注射。研究發(fā)現(xiàn)無論是向靜脈注射還是腫瘤內注射該細胞，腦膠質瘤均明顯受到抑制，實驗結果表明采用腫瘤內注射該細胞后腫瘤體積大約減少46%(P<0.05)，采用靜脈注射該細胞后腫瘤體積大約減少49%(P<0.05)。該細胞抑制腫瘤的機制主要是通過抑制血管再生和減少腫瘤CD133細胞的數(shù)量。

六、MenSCs治療肺癌的預測

肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤前列。在國內其發(fā)病率仍逐年攀升。如何利用當代前沿科技治療肺癌，最大限度降低其危害，是研究肺癌人員的重要目的之一。肺癌的發(fā)生與發(fā)展是一個多基因參與的﹑多步驟的﹑復雜的生物學過程，很多研究通過生物信息學的研究方法，利用腫瘤的基因進行分子分型研制出眾多靶向藥物，并且應用于臨床已取得良好的治療效果。

目前肺癌的靶向治療藥物分為八大類[30]：第一類針對EGFR的靶向藥物、第二類針對EML-ALK的靶向藥物、第三類針對KRAS的靶向藥物、第四類針對c-MET的靶向藥物、第五類針對PI3K-AKT-mTOR通路的靶向藥物、第六類針對VEGF的靶向藥物、第七類針對胰島素樣生長因子Ⅰ受體(IGF-IR)的靶向藥物、第八類針對融合基因的靶向藥物。目前運用不同的干細胞針對肺癌的研究成果仍在不斷呈現(xiàn)。

1. 骨髓源性間充質干細胞與肺癌的研究： 骨髓間充質干細胞對正常組織及腫瘤組織的相互影響、相互作用研究較多，但對于肺癌組織損傷后的修復國內外很少研究，并且對于動物水平的研究也較少。許峰等[31]為探討腫瘤修復、腫瘤干細胞及腫瘤形成機制，并設想阻斷骨髓間充質干細胞向腫瘤組織的趨化。他們進行了人體外分離、培養(yǎng)人骨髓間充質干細胞，并使用流式細胞術鑒定，制造出A549肺癌荷瘤小鼠模型。實驗組采用瘤周注射人骨髓間充質干細胞，對照組注射等量PBS，對比觀察動物生活情況，腫瘤生長大小。他們通過Masson染色對比膠原纖維含量，RT-PCR檢測兩組α平滑肌收縮蛋白的表達，免疫組織化學檢測兩組成纖維細胞特異蛋白、成纖維細胞活化蛋白的表達情況。實驗結果發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質干細胞可促進荷瘤小鼠腫瘤的生長。與對照組比較，實驗組α平滑肌收縮蛋白mRNA的表達水平顯著升高。免疫組織化學方法檢測實驗組腫瘤組織中的AFs標志物:發(fā)現(xiàn)成纖維細胞特異蛋白、成纖維細胞活化蛋白的表達，IHC檢測血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、白細胞介素-6、肌糖蛋白C的表達明顯高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。骨髓間充質干細胞分泌血管內皮生長因子、干細胞生長因子、白細胞介素-6、肌糖蛋白C等可促進腫瘤的受損傷部位的生長修復。因此，骨髓源性間充質干細胞通過分化機制及分泌細胞因子修復腫瘤起到對肺組織的損傷并且促進腫瘤組織生長。實驗說明了骨髓源性間充質干細胞的分化能力和增殖能力，及其分泌細胞因子的能力，這為治療肺癌提供了新的思維方向，若切斷這些促進腫瘤生長的因素，或許可以抑制腫瘤生長，但是很多機制尚未清楚，需要科研人員深入探索。

2. 臍血源性間充質干細胞靶向治療肺癌的研究：盧兆桐等[32]利用Lewis肺癌動物模型探討臍帶血間充質干細胞對肺癌生長及轉移的影響。他們建立了Lewis肺癌動物模型，并且將其隨機分為實驗組和對照組。實驗組尾靜脈注射臍帶血干細胞，對照組不做處理。實驗結果兩組平均瘤體質量相比差異無統(tǒng)計學意義，但是兩組平均肺轉移數(shù)有統(tǒng)計學意義。從而得出臍血源性間充質干細胞對小鼠Lewis肺癌本身生長無影響，但是該細胞可以抑制肺癌的轉移。

MenSCs是成體干細胞的一種，具有與其他組織來源的成體干細胞相似的功能特性，骨髓間充質干細胞靶向治療肺癌的研究和臍血干細胞靶向治療肺癌的研究表明這兩種成體干細胞對肺癌具有腫瘤趨向性。MenSCs治療腦膠質瘤表明MenSCs也具有腫瘤趨向性，預測MenSCs同樣可以在肺癌模型中具有腫瘤趨向性，因此預測MenSCs有可能作為靶向治療肺癌的載體[33]。

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)是TNF超家族的新成員，為Ⅱ型膜蛋白，與細胞受體腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體結合后，可啟動細胞內的信號傳導，誘導細胞凋亡。但是TRAIL半衰期短，人體內轉運效率差，很難到達腫瘤部位。因此，預測若將MenSCs具有腫瘤趨向性和腫瘤壞死因子誘導細胞凋亡的相關特性結合，對靶向治療肺癌的研究將有極好前景。

七、問題與展望

MenSCs的分離培養(yǎng)技術已相當成熟，但要獲得大量經(jīng)血間充質干細胞，不僅需要科研人員的努力，還需要志愿者積極支持科研工作，才能大量獲得MenSCs。由于志愿者人群健康情況差異，是否攜帶傳染病，要對經(jīng)血進行嚴格病原學檢測。經(jīng)血干細胞雖具有低致瘤性，但不能表明它不致瘤，如何避免它的致瘤性，也是不可避免的問題。經(jīng)血干細胞具有再生可塑性，尋找調控MenSCs分化特性的細胞因子或藥物，在再生醫(yī)學領域將意義深遠。如何激發(fā)MenSCs的趨向性并加強此特性，結合治療癌癥的藥物或基因，或許在治療癌癥方面將帶來新的希望。

雖然MenSCs這種細胞群體可以再生分化為各種細胞組織，修復受損組織，但是臨床應用在國內尚處于空白，國外科研領域也處于初級研究階段。但現(xiàn)有的研究結果已表明MenSCs可以為治療肺部損傷性疾病提供新的研究方向，為肺癌的靶向治療提供新的細胞來源，具有極好的前景。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.020

江蘇省自然科學基金資助項目(BK2012705)

212002 鎮(zhèn)江，江蘇大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸科

王劍，Email: wj65812@163.com

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2015-10-23)