法　明

(南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院耳鼻喉科，江蘇　南通　226000)

舌下特異性免疫治療對(duì)于多種過(guò)敏原過(guò)敏兒童變應(yīng)性鼻炎的療效

法明

(南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院耳鼻喉科，江蘇南通226000)

[摘要]目的：研究單一粉塵螨舌下特異性免疫治療在單一過(guò)敏和多重過(guò)敏患者中的療效。方法：研究入組65例4~15歲患有變應(yīng)性鼻炎患兒，且臨床病史顯示其臨床癥狀主要由塵螨引起且合并另外過(guò)敏原過(guò)敏。將患兒隨機(jī)分為兩組，治療組35例，對(duì)照組30例，治療組所有患兒均接受粉塵螨滴劑聯(lián)合藥物治療1年。每12周隨訪并評(píng)估患兒的鼻炎癥狀與用藥評(píng)分、VAS評(píng)分、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果：治療組30例患兒與對(duì)照組22例患兒均完成1年治療。SLIT組與對(duì)照組患兒的鼻炎癥狀評(píng)分，對(duì)癥用藥評(píng)分和VAS評(píng)分在52周治療后均顯著減少(均P<0.05)，SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級(jí)在52周治療后下降(均為P<0.05)，對(duì)照組塵螨皮膚反應(yīng)等級(jí)治療后大于治療前(P>0.05)。組間比較，SLIT組鼻炎癥狀評(píng)分在24周、36周、52周均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。SLIT組對(duì)癥用藥評(píng)分和VAS評(píng)分在36周和52周低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級(jí)在52周低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。結(jié)論：本研究顯示單一塵螨制劑SLIT治療在多重過(guò)敏患者可以獲得在單一過(guò)敏患者中同樣的療效，明顯優(yōu)于對(duì)癥藥物治療。

[關(guān)鍵詞]療效；舌下特異性免疫治療；單一變應(yīng)原制劑；單一過(guò)敏；多重過(guò)敏

[收稿日期：2015-06-24編校：鄭英善]

舌下特異性免疫治療(Sublingual immunotherapy，SLIT)已經(jīng)成為兒童變應(yīng)性鼻炎和過(guò)敏性哮喘常見(jiàn)的治療方法，能夠明顯減輕過(guò)敏癥狀和減少藥物使用。但無(wú)論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究均顯示，大部分過(guò)敏性疾病患兒在皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)和(或)血清學(xué)檢測(cè)中顯示其對(duì)多種過(guò)敏原過(guò)敏[1-4]。多重過(guò)敏的現(xiàn)實(shí)情況讓臨床醫(yī)師在選擇特異性免疫治療所用變應(yīng)原制劑的種類時(shí)感到難以抉擇。歐洲的醫(yī)生認(rèn)為多重過(guò)敏的患者不一定在臨床上會(huì)對(duì)多種過(guò)敏原表現(xiàn)出過(guò)敏癥狀，因此選用單一過(guò)敏原提取物的變應(yīng)原制劑。而美國(guó)醫(yī)生則傾向于使用混合變應(yīng)原混合制劑來(lái)治療多重過(guò)敏患者[4-5]。近期國(guó)外研究顯示[2，6-8]，單一花粉在多種過(guò)敏原過(guò)敏季節(jié)性鼻炎患者中安全有效，單一塵螨SLIT對(duì)多種過(guò)敏原過(guò)敏常年性鼻炎患者有效[9]。本課題組前期研究證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨舌下特異性免疫治療在單一過(guò)敏和多重過(guò)敏的兒童變應(yīng)性鼻炎和哮喘中具有同等療效[10]，本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討單一標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨制劑對(duì)于多種過(guò)敏變應(yīng)性鼻炎臨床療效，探討過(guò)敏狀態(tài)與療效的關(guān)系。

1材料與方法

1.1基本信息：本研究是前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，選自2010年6月~9月來(lái)南通大學(xué)附屬常州耳鼻喉科65例兒童患者，年齡4~15歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①變應(yīng)性鼻炎1年不合并哮喘[7-8]；②SPT結(jié)果顯示患者對(duì)粉塵螨(Dermatophagoides farinae，D.f.)和(或)屋塵螨(Dermatophagoides pteronyssinus，D.p.)點(diǎn)刺陽(yáng)性，并且至少合并另外一種過(guò)敏原過(guò)敏，點(diǎn)刺分級(jí)2+以上；③呼出峰流速PEF(%預(yù)計(jì)值)≥ 70%。④具有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以前開(kāi)展過(guò)ASIT；②有免疫系統(tǒng)疾病或免疫異常。所有患兒入組前進(jìn)行1個(gè)月藥物治療觀察依從性，確認(rèn)有良好依從性后，再入組。入組患兒隨機(jī)分為兩組，SLIT組35例，對(duì)照組30例，SLIT組患兒采用SLIT 1年聯(lián)合藥物治療；對(duì)照組采用僅藥物治療?；純涸\斷和治療參照兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2010年，重慶)[11]和變應(yīng)性鼻炎國(guó)內(nèi)專家共識(shí)[12-13]。

1.2治療方案

1.2.1SLIT組：患兒使用舌下含服粉塵螨滴劑1~4號(hào)(商品名：暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司)，服用方法是滴于舌下，含1~3 min后吞咽，1次/d，固定時(shí)間用藥。其中前1~3周服用遞增劑量，第1周使用1號(hào)(總蛋白濃度1 μg/ml)，第2周使用2號(hào)(總蛋白濃度10 μg/ml)，第3周使用3號(hào)(總蛋白濃度100 μg/ml),每周第1天~第7天依次服用1、2、3、4、6、8、10滴。第4周至治療結(jié)束服用4號(hào)(總蛋白濃度333 μg/ml)，每次服用3滴。在治療期間需接受隨訪和復(fù)診，患者的首次用藥在醫(yī)院進(jìn)行。在治療期間同時(shí)使用的藥物治療按照ARIA[11]方案和變應(yīng)性鼻炎國(guó)內(nèi)專家共識(shí)進(jìn)行藥物治療[13]。如果出現(xiàn)不良事件，由醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估并指導(dǎo)劑量調(diào)整或延遲。

1.2.2對(duì)照組：患兒藥物使用按照ARIA和變應(yīng)性鼻炎國(guó)內(nèi)專家共識(shí)的階梯治療方案進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)治療[13]，進(jìn)行至少1年的患者跟蹤隨訪。

1.3臨床評(píng)估：分別在患者治療前、治療第52周評(píng)估患者在過(guò)去1周中鼻炎癥狀、用藥情況并進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score，VAS)。對(duì)患者回訪前1周內(nèi)的鼻部典型癥狀(噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)癥狀=0分，輕微=1分、中度=2分、重度=3分，鼻部四個(gè)癥狀的總分即為鼻部癥狀總分(total nasal symptoms score，TNSS)。研究過(guò)程中，患者在醫(yī)生指導(dǎo)下使用以下緩解藥物進(jìn)行治療：抗組胺藥物，口服或鼻噴激素類藥物，白三烯拮抗劑和長(zhǎng)效β激動(dòng)劑(long-acting β-agonist，LABA)。醫(yī)生根據(jù)每次隨訪時(shí)患者的癥狀進(jìn)行對(duì)癥藥物調(diào)整，同時(shí)評(píng)估隨訪前1周內(nèi)藥物使用情況，記錄每天平均藥物分?jǐn)?shù)(total medication score，TMS)：抗組胺=1分，吸入/鼻噴激素=2分，口服激素=3分，白三烯拮抗劑=1分，LABA=1分。

每次隨訪時(shí)，患者使用0~10 cm的VAS尺進(jìn)行自我癥狀評(píng)估，記錄VAS評(píng)分。

1.4皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)：在治療前和治療后對(duì)患者進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)。在患者前臂內(nèi)側(cè)使用標(biāo)準(zhǔn)化試劑進(jìn)行13個(gè)過(guò)敏原的皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)，包括屋塵螨、粉塵螨、熱帶無(wú)爪螨、狗毛、貓毛、美洲大蠊、德國(guó)小蠊、Blatella germanica、Artemisia vulgaris、Ambrosia artemisifolia、混合草花粉 mixed grasses、混合樹(shù)花粉mixed trees、mould mix I and mould mix IV，記錄每個(gè)結(jié)果。風(fēng)團(tuán)直徑≥3 mm為陽(yáng)性反應(yīng)。根據(jù)陽(yáng)性風(fēng)團(tuán)面積與組胺風(fēng)團(tuán)面積比值，陽(yáng)性過(guò)敏原皮膚反應(yīng)分為4級(jí)：1級(jí)1%~49%；2級(jí)50%~99%；3級(jí)100%~199%；4級(jí)≥200%。塵螨皮膚反應(yīng)級(jí)別為屋塵螨和粉塵螨陽(yáng)性等級(jí)的平均值。

1.5統(tǒng)計(jì)分析：使用SPSS12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料基線比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的兩兩比較采用多元方差分析；數(shù)據(jù)不成正態(tài)分布或者方差不齊時(shí)組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U或者Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon rank sum test)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組患者的入組基線水平比較：65例患兒中52例患兒完成1年研究，13例脫落，SLIT組5例患兒和對(duì)照組8例患兒脫落。SLIT組患兒30例，男19例，女11例，年齡(6.56±2.89)歲，過(guò)敏原個(gè)數(shù)(3.68±1.33)個(gè)；對(duì)照組患兒22例，男16例，女6例，年齡(7.23±2.78)歲，過(guò)敏原個(gè)數(shù)(3.89±1.24)個(gè)，兩組患兒在年齡、性別、鼻炎總評(píng)分、用藥評(píng)分、VAS，塵螨皮膚反應(yīng)級(jí)別和過(guò)敏個(gè)數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。整個(gè)研究中，無(wú)嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良事件報(bào)道。

2.2鼻炎癥狀：與治療前相比，SLIT組和對(duì)照組鼻炎癥狀評(píng)分都在治療52周顯著下降(P<0.05)。組間比較顯示，兩組患兒鼻炎癥狀評(píng)分在52周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-9.123，P>0.05)。

表1鼻炎癥狀評(píng)分比較[分，中位數(shù)(25分位數(shù)；75分位數(shù))]

組別治療前52周對(duì)照組4.40(3.40;5.50)3.00(2.2;3.53)①SLIT組4.10(3.30;6.50)0.67(0.34;1.33)①Z值-0.287-9.123P值0.7790.000

注：與治療前比較，①P<0.05

2.3用藥評(píng)分：與治療前比較，SLIT組和對(duì)照組的用藥評(píng)分都在52周顯著下降(P<0.05)。組間比較顯示，52周隨訪時(shí)SLIT組對(duì)癥用藥評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.249,P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4VAS評(píng)分：與治療前相比，SLIT組和對(duì)照組VAS評(píng)分都在治療52周顯著下降(P<0.05)。組間比較顯示，52周SLIT組患兒鼻炎癥狀低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.332，P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.5皮膚反應(yīng)級(jí)別：與治療前比較，在52周SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級(jí)顯著降低(Z=-6.164，P<0.05)，對(duì)照組塵螨皮膚反應(yīng)等級(jí)大于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.111，P<0.05)，在52周，SLIT組塵螨皮膚反應(yīng)等級(jí)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.826，P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.6安全性：SLIT組和對(duì)照組55例患者中，3例患兒出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，無(wú)中重度不良反應(yīng)出現(xiàn)，其中1例患兒出現(xiàn)咳嗽，給予緩解藥物后消失。1例患兒出現(xiàn)輕度局部皮疹，1例患兒出現(xiàn)舌下黏膜瘙癢感，未經(jīng)處理后消失。

表2對(duì)癥用藥評(píng)分比較[分，中位數(shù)(25分位數(shù)；75分位數(shù))]

組別治療前52周對(duì)照組2.15(1.33;2.77)1.11(0.73;1.88)①SLIT組1.60(1.30;3.00)0.00(0.00;0.00)①Z值-0.088-6.249P值0.8260.000

注：與治療前比較，①P<0.05

表3VAS評(píng)分比較[分，中位數(shù)(25分位數(shù)；75分位數(shù))]

組別治療前52周對(duì)照組3.50(3.25;4.41)2.52(1.33;3.13)①SLIT組370(2.23;4.45)0.36(0.09;0.73)①Z值-0.418-7.332P值0.8220.000

注：與治療前比較，①P<0.05

組別治療前52周對(duì)照組3.54±0.643.45±0.55SLIT組3.39±0.592.72±0.71①Z值1.232-5.826P值0.3310.000

注：與治療前比較，①P<0.05

3討論

舌下特異性免疫治療是目前過(guò)敏性疾病唯一可能對(duì)因治療的方法，也已經(jīng)成為針對(duì)過(guò)敏性疾病的臨床常見(jiàn)治療方法。研究顯示，SLIT能夠明顯減輕鼻炎、哮喘癥狀和藥物使用并具有長(zhǎng)期療效與預(yù)防作用。國(guó)內(nèi)外大部分過(guò)敏性疾病患兒在皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)和(或)血清學(xué)檢測(cè)中顯示其對(duì)多種過(guò)敏原過(guò)敏，但目前中國(guó)獲得SFDA批準(zhǔn)，符合GMP生產(chǎn)要求，標(biāo)準(zhǔn)化的SLIT疫苗只有粉塵螨的滴劑[1-4]。因此，多重過(guò)敏患者是否適合采用單一粉塵螨制劑進(jìn)行治療成為臨床醫(yī)生的難題之一。探討單一制劑在多重過(guò)敏患者中臨床療效這一問(wèn)題對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的臨床意義，同時(shí)也為今后舌下特異性免疫治療機(jī)理研究提供臨床依據(jù)。

近期國(guó)外研究顯示[2，6-8]，單一花粉在多種過(guò)敏原過(guò)敏季節(jié)性鼻炎患者中安全有效，單一塵螨SLIT對(duì)多種過(guò)敏原過(guò)敏常年性鼻炎患者有效[9]。國(guó)內(nèi)，陳伯亞等研究顯示，多種過(guò)敏患者在SLIT治療1年時(shí)鼻炎癥狀改善不如單一過(guò)敏患者，但SLIT治療2年時(shí)，兩組療效一致[14]。對(duì)于兒童AR，本課題組已經(jīng)發(fā)表了對(duì)SLIT 1年觀察(每4周隨訪1次，共13次)，單一過(guò)敏患兒和多種過(guò)敏患兒的鼻部癥狀、對(duì)癥藥物，VAS評(píng)分，點(diǎn)刺風(fēng)團(tuán)等級(jí)明顯低于治療前，兩組組間比較顯示，除了在入組時(shí)和第20周多種過(guò)敏組對(duì)癥用藥評(píng)分高于單一過(guò)敏組，兩組其他觀察指標(biāo)在13次隨訪中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]，此結(jié)果與陳伯亞結(jié)果相似，多種過(guò)敏患者起效可能略慢于單一過(guò)敏組，但長(zhǎng)期治療結(jié)果是相同的。但由于受入組時(shí)多種過(guò)敏患兒對(duì)癥用藥積分已經(jīng)高于單一過(guò)敏患兒和此類文獻(xiàn)不是隨機(jī)研究影響，多種過(guò)敏進(jìn)行單一粉塵螨SLIT起效時(shí)間是否有差異還需要更多研究觀察。

本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究方法對(duì)65例AR患兒進(jìn)行1年觀察顯示，SLIT組和對(duì)癥用藥組患兒的鼻部癥狀，對(duì)癥用藥和患兒VAS評(píng)分在治療1年后均低于治療前，說(shuō)明兩種治療方法都能改善患者癥狀，減少用藥，減少AR對(duì)患兒的困擾。但僅僅SLIT組治療1年后，皮膚點(diǎn)刺風(fēng)團(tuán)等級(jí)低于治療前，而對(duì)癥治療組治療后塵螨皮膚風(fēng)團(tuán)等級(jí)大于治療前，說(shuō)明SLIT 1年已經(jīng)開(kāi)始改善患兒過(guò)敏體質(zhì)，單純對(duì)癥治療沒(méi)有類似療效，可能過(guò)敏還有加重的趨勢(shì)。SLIT組與對(duì)癥治療組兩組組間比較顯示，SLIT組患兒鼻炎癥狀明顯低于對(duì)癥治療組，對(duì)癥用藥評(píng)分和VAS評(píng)分明顯低于對(duì)癥治療組，塵螨皮膚反應(yīng)等級(jí)在52周低于對(duì)癥治療組均說(shuō)明，SLIT聯(lián)合對(duì)癥用藥的療效要明顯優(yōu)于單純使用對(duì)癥藥物，并且減輕機(jī)體對(duì)于塵螨反應(yīng)強(qiáng)度，預(yù)示著有可能已經(jīng)開(kāi)始改變過(guò)敏性疾病自然進(jìn)程。在整個(gè)研究中兩組患兒其他臨床指標(biāo)均相同，顯示多種過(guò)敏患兒使用單一粉塵螨滴劑具有明顯療效。

由于粉塵螨與戶塵螨的致敏蛋白具有高度同源性和交叉抗原性，因此本研究與前期研究一樣將粉塵螨和或戶塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)有陽(yáng)性反應(yīng)的患者視為單一過(guò)敏患者，這種分組方法在其他研究中也有報(bào)道[9]。本項(xiàng)研究中多種過(guò)敏患者除塵螨之外的過(guò)敏原陽(yáng)性率為：熱帶五爪螨83 %、狗毛23%、德國(guó)小蠊17%、貓毛13%，與前期研究多種過(guò)敏組患兒過(guò)敏類似。

本研究表明單一粉塵螨制劑SLIT治療對(duì)于主要由塵螨引起的多重過(guò)敏的患兒均有顯著療效，而這種療效可能與患者的過(guò)敏狀態(tài)無(wú)關(guān)，后續(xù)研究需要從免疫機(jī)理上獲得更多證據(jù)，如IgG4[15]。

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