孫立春Coy DH（美國杜蘭大學醫(yī)學院多肽藥物研發(fā)中心）

受體靶向多肽載體抗腫瘤藥物

孫立春*Coy DH
（美國杜蘭大學醫(yī)學院多肽藥物研發(fā)中心）

摘 要常規(guī)化療藥物對癌細胞沒有選擇性，常常會導致嚴重的副作用。提高這些藥物的靶向特異性已成為藥物開發(fā)的熱點方向之一。一些小分子多肽能夠靶向作用于特定的受體，因而被用作癌癥化療藥物的載體。化療藥物與多肽載體偶聯(lián)構成新的多肽載體抗腫瘤藥物。這些藥物具有高特異性、高親和力和腫瘤滲透力等優(yōu)點，能夠通過細胞表面的特定受體將藥物送到靶向癌細胞內(nèi)，提高抗癌效果、減少副作用和癌細胞的耐藥性。多肽載體靶向藥物被譽為新一代的靶向特異性的抗腫瘤藥物之一。

關鍵詞受體 多肽載體 腫瘤 靶向治療 丙戊酸

Receptor-targeted cytotoxic peptide-drug conjugates

SUN Lichun*, David H. Coy
(Department of Medicine, Peptide Research Laboratories, Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, LA 70112, USA)

ABSTRACTConventional cancer chemotherapy has very limited effects due to lacking specificity resulting in severe toxic side effects. Certain G protein-coupled receptors (GPCRs) are highly expressed in many tumor cells and tumoral blood veins, with their cognate ligands being peptides. Therefore, these peptides, especially their long-acting analogs, can be applied as drug-delivery vehicles by coupling with cytotoxic agents. These novel cytotoxic peptide-drug conjugates display more potent anti-tumor efficacy by targeting the cognate receptors while reducing toxic side effects and overcoming multiple drug resistance. This new receptor-targeted approach may provide a promising opportunity for the improvement of cancer treatments.

KEY WORDSreceptor-targeted; peptide-drug conjugate; tumor; VPA

目前治療癌癥最常用和最有效的方法就是通過手術來切除癌變組織，輔之以化療、放療。對不能手術的癌癥患者或者癌癥轉(zhuǎn)移的晚期患者，放療和化療更是最有效的手段。然而，常規(guī)的化療放療藥物對細胞沒有選擇性，不可避免對正常細胞的傷害。因此，開發(fā)針對癌癥的特定靶向藥物或提高化療藥物對癌細胞的靶向特異性，能夠大大提高對癌癥的治療效果。100多年前，Ehrlich就提出魔術子彈(magic bullet)的概念[1]。這種魔術子彈藥物能夠特異性地識別和殺死癌細胞而不傷害正常細胞。美國杜蘭大學醫(yī)學院諾貝爾獎獲得者Andrew V. Schally教授發(fā)明了用多肽作為癌癥化療藥物的載體，將藥物傳遞到受體特異性的靶向部位[2-3]。多肽作為靶向載體具有很多優(yōu)越性和特異性，正吸引著越來越多的關注。

1 藥物載體

就藥物載體而言，研究得比較多的主要有單克隆抗體、納米材料、多肽、脂質(zhì)體和高分子等。其中，只有多肽和單克隆抗體作為載體具有高度的靶向特異性。單克隆抗體載體具有靶向特異性高、親和力強、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。缺點是仍然存在一些待解決的問題，如抗體為大分子，腫瘤滲透力差，載藥量少，藥物與抗體連接比例和連接效率的不確定性，抗原的異質(zhì)性影響，抗體生產(chǎn)成本較高，批量生產(chǎn)比較復雜，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟對抗體的非特異性吸收[4-5]。而納米材料的好處是納米級小分子，對小分子或多肽藥物的吸附力和載藥量都很強，能將大量藥物快速傳送到組織細胞內(nèi)。但是，納米材料也很容易被正常組織細胞吸附而難以避免副作用，同時，不清楚納米材料對人體的毒性和在人體內(nèi)的穩(wěn)定性，另外，如何提高藥物靶向特異性等也是問題之一。至于脂

質(zhì)體和高分子材料等作為藥物載體更存在最基本的靶向性和特異性問題。

多肽作為載體的好處是小分子。人體內(nèi)存在很多自然多肽，這些多肽容易被代謝和從體內(nèi)清除，無明顯副作用。多肽一般沒有免疫原性，也不能穿過血腦屏障。天然多肽最大的問題是半衰期時間很短，但是通過改造修飾后會較穩(wěn)定，這些經(jīng)過修飾和改造后的長效多肽能夠用作有效的藥物載體。多肽作為靶向載體還擁有高親和力、高靶向特異性和高穩(wěn)定性等特點，而且生產(chǎn)工藝簡單，容易工業(yè)化。多肽載體不僅能很快將所攜帶藥物傳遞到特定細胞內(nèi)，而且具有腫瘤滲透力。除了作為化療藥物載體外，多肽也可以廣泛應用到其它方面，能夠與各種其它藥物分子相連，能夠與siRNA、oligoDNA、oligoPNA (peptide nucleic acid)相連，也能夠與單克隆抗體或者其它多肽相連，又能夠與納米材料、脂質(zhì)體、多聚高分子結合，增強靶向特異性和細胞吸收[4-7]。

2 多肽載體靶向技術

多肽作為載體最初被應用于與放射性同位素偶聯(lián)，用來進行放射治療(radiotherapy)和造影（imaging）。應用于化療藥物的多肽載體靶向技術是由美國杜蘭大學醫(yī)學院教授、諾貝爾獎獲得者Andrew V. Schally教授創(chuàng)造發(fā)明。他于1989年首次將小分子抗腫瘤藥物溶肉瘤素（美法侖，melphalan）和苯丁酸氮芥(chlorambucil)分別與多肽促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）連接，構成新的LHRH受體靶向抗腫瘤復合物[2-3]。LHRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成員（GPCR是有近1 000個成員的龐大家族，為細胞表面受體）（圖1）。自此以來，多肽作為受體靶向的抗腫瘤載體被越來越多地應用于改善化療藥物的效果，也被實驗證明能夠通過增強藥物的靶向特異性，增強藥物的靶向吸收，提高抗腫瘤效果，同時還能夠改善一些小分子藥物原有的難溶性等缺點。多肽載體靶向技術被譽為新一代的靶向藥物開發(fā)技術[4-5,8-9]。

圖1 G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCR)結構示意圖（其主要特征是有7個跨膜結構域）

具體來說，多肽載體靶向技術是利用多肽作為載體，將化療小分子藥物與多肽載體相連，主要是與其N端或C端相連，構成新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤復合物。這主要包括三部分：多肽載體、化療藥物和兩者之間的連接鏈（linker，spacer）（圖2）。因此，需要考慮三個主要方面：①對小分子藥物進行篩選，了解其抗癌性能和分子結構上可能的連接點，或者對這些小分子藥物進行改造或修飾，以利于連接，同時保持或提高小分子藥物的活性。②篩選可能用作載體的多肽。天然多肽由于半衰期很短，一般不適于作為藥物載體，需要對之進行改造或修飾，使之更加穩(wěn)定，同時要保持或提高受體親合力和受體特異性。出于對合成效率、生產(chǎn)成本等因素的考量，多肽載體分子的大小也需要考慮。多肽的空間結構也可能妨礙與化療藥物的有效連接，如，環(huán)狀多肽比線型多肽有更好的穩(wěn)定性和選擇性。③尋找特定的連接方式將多肽載體與小分子化合物進行偶聯(lián)，構成新的多肽載體抗腫瘤復合物（圖2）。這種新的多肽載體抗腫瘤復合物既保持原多肽載體的特性，又確保這種復合物具有一定的穩(wěn)定性，能將小分子藥物有效地傳遞到特定癌細胞部位，并高效地釋放這些小分子，達到更有效的抗腫瘤效果（圖3）[8,10-11]。

圖2 受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物結構示意圖

3 多肽作為受體靶向的抗腫瘤藥物載體的主要依據(jù)

由于小分子藥物強大的抗癌效果和極其明顯的缺陷，特別是長期使用引起的嚴重的不良反應和癌細胞產(chǎn)生的耐藥性，直接導致人們用各種方法來改善或提高化療效果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些受體、蛋白或者酶在特定腫瘤細胞或者新生腫瘤血管中異常地高表達，而在正常組織器官中不表達或者表達量很低，利用這些表達差異來把藥物導向靶向癌細胞就成為可能[10,13-19]。我們這里主要討論GPCR受體靶向性的多肽載體抗腫瘤藥物（圖1，

2）。其中相當一部分GPCR的配體為多肽，如生長抑素（somatostatin，SST），促黃體激素釋放激素（LHRH），胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP），垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP），尾加壓素（硬骨魚緊張肽, urotensin II，UII）（表1）。與這些多肽相應的特異性受體在許多癌細胞中或者腫瘤血管中高水平地表達[11,16]，使得這些多肽可作為抗腫瘤化療藥物的載體將藥物通過特定受體更有效地傳遞到特定靶向腫瘤細胞，達到提高抗癌效果、減少副作用的目的[4-5,20]。

表1 一些多肽及其氨基酸序列

另外，小分子化療藥物由于分子量小，能通過細胞膜上的離子通道或以擴散的方式進入細胞，既能進入正常細胞，也能進入癌細胞，沒有選擇性。而癌細胞內(nèi)的多藥耐藥基因（multiple drug-resistant gene）也可以將這些小分子藥物外排到（pump out）至胞外，導致癌細胞對這些藥物的耐藥性。多肽載體抗腫瘤藥物是通過細胞表面特定的GPCR受體將這些小分子藥物傳遞到細胞內(nèi)。這些復合物比小分子藥物本身大很多，也比天然多肽更穩(wěn)定，不會被很快降解，使得進入到細胞內(nèi)的小分子藥物不易被耐藥基因直接外排出細胞。一些實驗證明多肽載體還能夠把藥物進一步送到細胞核內(nèi)，避免耐藥基因的作用[5,7,20-23]。

4 受體靶向多肽載體抗腫瘤藥物

自從Schally教授發(fā)明多肽載體靶向技術以來，各種化療藥物被嘗試與各種多肽載體連接，構成各種受體靶向的多肽載體復合物，如生長抑素（SST）復合物(如JF-10-81、AN-162、AN-238)、促黃體激素釋放激素（LHRH）復合物（如AN-152、AN-207）[24-26]、胃泌素釋放肽（GRP）復合物[27-28]、垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（PACAP）復合物和尾加壓素（UII）復合物等等。這些新的靶向復合物也展示了更好的靶向特異性和更有效的抗腫瘤效果[20-21,27,29]。生長抑素復合物JF-10-81是由長效生長抑素衍生物和抗癌藥物喜樹堿（camptothecin，CPT）構成的生長抑素Ⅱ型受體（SSTR2）靶向的復合物CPT-SST。在小鼠實驗模型中，JF-10-81比抗癌藥物CPT本身更有效地抑制胰腺癌（圖3）、白血病、類

圖3 JF-10-81（CPT-SST）抑制胰腺癌腫瘤生長（給藥方式為不間斷的緩釋劑片。將含5 mg藥物的片劑

植于小鼠皮下, 可以不間斷地持續(xù) 60 d釋放藥物[12]）

癌、神經(jīng)母細胞瘤、前列腺癌和宮頸癌等多種腫瘤的生長[12,30-31]。促黃體激素釋放激素（LHRH）復合物AN-152和AN-207是分別由2-吡咯霉素AN-201和阿霉素（doxorubicin）與LHRH載體偶聯(lián)而成。這些復合物在治療一系列的腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌等都展示了比單獨的化療藥物本身有更好的抗腫瘤效果[4,21,24-26,29]。

這些新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物不僅能抑制腫瘤生長，還能抑制腫瘤血管生成（angiogenesis），克服癌細胞的耐藥性。一個典型例子就是通過抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長。人非小細胞肺癌（non-SCLC）H-157細胞本身不表達人hSSTR2。而SSTR2受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物AN-238能有效抑制小鼠皮下的人non-SCLC腫瘤的生長。Schally教授進一步發(fā)現(xiàn)，雖然H-157細胞不表達人hSSTR2，但是在小鼠皮下腫瘤血管中檢測到豐富的小鼠mSSTR2，表明AN-238通過作用于小鼠mSSTR2，抑制小鼠皮下腫瘤血管生成來抑制人non-SCLC腫瘤生長，證明AN-238具有高度的SSTR2靶向特異性[32]。這些受體靶向復合物還能夠抵御癌細胞的耐藥性。如類癌BON細胞表達豐富的耐藥基因產(chǎn)物MDR1和MRP1，能夠抵御CPT的抗癌作用，但是，BON細胞也表達豐富的生長抑素受體（SSTR），多肽載體藥物JF-10-81通過SSTR2將藥物聚集到細胞內(nèi)，非常明顯地增強CPT對類癌BON腫瘤的抗腫瘤效果[8]。此外，AN-215對乳腺癌和腎細胞癌[22,33]，AN-238對子宮內(nèi)膜癌和黑色素瘤[23-34]，AN-152對乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌[35-36]都能克服耐藥基因的影響，展現(xiàn)強抗癌效果。

5 多肽載體抗腫瘤藥物與聯(lián)合治療

為提高癌癥化療效果，減少對特定器官產(chǎn)生的副作用和癌細胞的耐藥性，多個化療藥物聯(lián)合使用已經(jīng)成為常規(guī)策略[37-38]。但是，這些藥物本身沒有選擇性，聯(lián)合治療也不能完全避免對正常細胞的傷害。我們發(fā)現(xiàn)一些小分子化合物本身不僅有抗癌作用，而且能作為受體激活因子進一步增強特定受體的表達[37,39-40]。受體的增加能夠更快更有效地促進藥物的細胞吸收。這一特點為我們提供了一種全新的聯(lián)合治療的機會，將這種小分子化合物與其激活的特定受體的靶向多肽載體抗腫瘤藥物聯(lián)合應用，能更有效地增強抗腫瘤效果。如已發(fā)現(xiàn)丙戊酸（valproic acid，VPA；已經(jīng)被美國FDA批準，臨床應用于治療癲癇患者）能夠通過調(diào)控組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和Notch信號來抑制腫瘤生長。VPA具有副作用小的特點，已經(jīng)被廣泛應用于各種癌癥的聯(lián)合治療[37-38]。同時，我們發(fā)現(xiàn)VPA在一些癌細胞中能夠激活一些GPCR受體的表達。例如VPA在肺癌、肝癌、類癌、卵巢癌和宮頸癌等癌細胞中能夠抑制癌細胞生長，還能激活SSTR2的表達[23,34-36,39-40]。利用這一特點，可以預期VPA與SSTR2靶向的生長抑素載體抗腫瘤藥物如JF-10-81（CPT-SST），COL-SST，AN-238，AN-152[26-27]聯(lián)合使用，能夠更有效地增強彼此的抗腫瘤效果。動物實驗也進一步證明，VPA與JF-10-81 （CPT-SST）或VPA與COL-SST聯(lián)合用藥，比單獨的VPA或JF-10-81（CPT-SST）或COL-SST更有效地抑制宮頸癌腫瘤生長（圖4）。而且在聯(lián)合用藥的用藥量大幅減少的情況下，既提高受體靶向的抗癌效果，又減少副作用[39-40]。我們在其它腫瘤的動物實驗中也獲得了類似結果（未發(fā)表）。這種聯(lián)合治療為癌癥手術后或者晚期癌癥的化療提供了一種新的方式。

圖4 VPA與COL-SST聯(lián)合治療在用藥劑量減少的情況下能有效地增強抗腫瘤效果

6 展望

傳統(tǒng)的化療對很多癌癥尤其晚期癌癥作用有限。提高癌癥化療效果仍然是為人們所迫切期待的事。用長效多肽作為藥物載體來提高癌癥化療的靶向性和特異性是我們值得努力的方向之一。這種新一代的受體靶向抗腫瘤復合物也展示了其良好的抗腫瘤效果。目前已有多個此類藥物在各級臨床試驗中[4-5]。世界上第一個多肽靶向藥物有望在未來幾年內(nèi)上市。

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收稿日期：（2014-04-15）

通訊作者：*孫立春, 男，博士，教授，從事多肽藥物的研發(fā)。E-mail: lsun@tulane.edu

文章編號：1006-1533(2015)01-0069-06

文獻標識碼：A

中圖分類號：R979.1