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        黃芪聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀對(duì)兔急性心肌梗死不同部位瞬間外向鉀電流影響的研究*

        2016-01-21 07:53:16張鐵軍,徐穎,苗華為
        關(guān)鍵詞:汀組電流密度阿托

        實(shí) 驗(yàn) 研 究

        黃芪聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀對(duì)兔急性心肌梗死不同部位瞬間外向鉀電流影響的研究*

        河北省中醫(yī)院心內(nèi)科

        張鐵軍徐穎苗華為董燕平李霞周立穎△王思洲菅鵬輝△△(石家莊 050011)

        提要目的:研究黃芪聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀對(duì)兔急性心肌梗死(AMI)后梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)心肌細(xì)胞瞬間外向鉀電流(Ito)的影響。方法:建立AMI動(dòng)物模型后,分別通過(guò)口服阿托伐他汀、腹腔注射黃芪注射液,酶解分離心室肌細(xì)胞,采用全細(xì)胞膜片鉗記錄技術(shù)記錄梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)心外膜心肌細(xì)胞(Epicardium, Epi) Ito密度。結(jié)果:AMI梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)Epi細(xì)胞Ito密度與正常心肌細(xì)胞相比存在差異性;阿托伐他汀和黃芪分別使受抑制的梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)Ito密度恢復(fù);阿托伐他汀和黃芪聯(lián)合應(yīng)用使梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)Ito密度進(jìn)一步恢復(fù)。結(jié)論:AMI后梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)Epi細(xì)胞Ito密度存在電生理異常;阿托伐他汀和黃芪對(duì)心肌梗死梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)Ito密度的電生理異常有部分改善作用。

        關(guān)鍵詞黃芪;阿托伐他?。恍募」K?;胸痹;真心痛;室性心律失常;膜片鉗技術(shù);瞬間外向鉀電流

        中圖分類號(hào):R285.5

        文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:碼:A

        文章編號(hào):號(hào):1007-5615(2015)03-0001-04

        AbstractObjective: to study the effect of Huangqi combined with Atorvastatin on moment outward potassium current Itoon epicardium of infarction marginal zone and non-infarction zone in rabbits with AMI. Methods: AMI animal models prepared, Ito density of Epi was recorded with patch clamp technique by taking orally atorvastatin, getting intraperitoneal injection with Huangqi, separating ventricular myocardium through enzymolysis. Results: there was difference between Itodensities of Epi of infarction zone and normal Epi; Atorvastatin and Huangqi could respectively restore the Itodensity of Epi of both zones; the combination could further restore the density. Conclusion: Itodensity of Epi of post-AMI infarction marginal zone and none-infarction zone has electrophysiological abnormality; Atorvastatin and Huangqi can improve the abnormality to a certain degree.

        通訊作者:苗華為,男,教授,碩士研究生導(dǎo)師。

        Effect of Huangqi Combined with Atorvastatin on Moment Outward

        Potassium Current of Different Parts in Rabbits with AMI

        Department of Cardiology, Hebei Hospital of Traditional Chinese Medicine

        ZHANGTie-junXUYingMIAOHua-weiDONGYan-pingLIXiaHUXue-jing

        WANGSi-zhouJIANPeng-hui(Shijiazhuang 050011)

        Key wordsHuangqi; Avorvastatin; MI (myocardial infarction); pectoral stuffiness pain; angina pectoris; arrhythmia ventricular; patch clamp technique; moment outward potassium current

        植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,為“補(bǔ)藥之長(zhǎng)”。臨床醫(yī)學(xué)觀察證實(shí)在急性心肌梗死病程中可能出現(xiàn)的室性心律失常是引起心源性猝死主要病因。在急性心肌梗死(AMI)臨床治療方案中,黃芪和他汀類藥物常常聯(lián)合應(yīng)用,取得較好效果。在阿托伐他汀多效性研究中,其抗心律失常作用[1]被日益重視。本文通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗研究方法觀察分別通過(guò)口服阿托伐他汀和腹腔注射黃芪對(duì)急性心肌梗死后兔心肌左室梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)單個(gè)心外膜心室肌細(xì)胞(Epicardium,Epi)進(jìn)行研究,以進(jìn)一步了解黃芪和阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死后不同部位細(xì)胞離子通道影響機(jī)制。

        *河北省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目:No 130202;2012年全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目資助。

        △石家莊白求恩醫(yī)務(wù)士官學(xué)校

        △△河北省寧晉縣醫(yī)院(055550)

        1材料與方法

        1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組本研究選用新西蘭純種大耳白兔50只,以上動(dòng)物均由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)買,雌雄不拘,體質(zhì)量1.5~2.0 kg。隨機(jī)分為5組,每組10只:正常對(duì)照組(CON組);其它4組均采用結(jié)扎兔左前降支方法[2]以建立心肌梗死模型后,均為建立模型7天后分離心肌梗死梗死邊緣區(qū)(AMI-R)及非梗死區(qū)(AMI-N)細(xì)胞,其中分別為心肌梗死組(AMI組);黃芪組為建立AMI動(dòng)物模型后,從手術(shù)日開(kāi)始用黃芪腹腔注射每只4 mL/d,共7天;阿托伐他汀組為建立AMI動(dòng)物模型后,從手術(shù)日開(kāi)始連續(xù)口服阿托伐他汀(5 mg/kg·d-1),共7天;聯(lián)合組為建立AMI動(dòng)物模型后,從手術(shù)日開(kāi)始用黃芪腹腔注射每只4 mL/d,同時(shí)開(kāi)始連續(xù)口服阿托伐他汀(5 mg/kg·d-1),共7天。黃芪注射液由成都地奧制藥生產(chǎn),阿托伐他汀由輝瑞公司生產(chǎn)。

        1.2實(shí)驗(yàn)方法

        1.2.1液體配置:參見(jiàn)文獻(xiàn)[2]其中微電極電極內(nèi)液成分: KCl 140, MgCl20.53, EGTA 10, HEPES 10,采用KOH調(diào)節(jié) pH值至7.3。電極外液:在無(wú)鈣臺(tái)氏液基礎(chǔ)上,增加BaCl2用于阻斷內(nèi)向整流鉀電流,增加氯化鈷用以阻斷鈣電流和鈣依賴性瞬間外向鉀電流(Ito2)。

        1.2.2梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)心室肌細(xì)胞分離:建立兔急性心肌梗死模型7天后,猝擊兔頭顱枕部致昏后,開(kāi)胸逐層分離組織切取心臟并保留主動(dòng)脈,將心臟置于恒溫?zé)o鈣臺(tái)氏液中,迅速連接在Langendorff心臟灌流裝置上,將無(wú)鈣臺(tái)氏液(灌流壓70 cm水柱,恒溫36℃)經(jīng)主動(dòng)脈根部灌流10 min,以沖去殘血,之后更換無(wú)鈣臺(tái)氏液(含I 型膠原酶、牛血清蛋白)反復(fù)灌流心臟10 min,采用眼科剪仔細(xì)剪下距梗死區(qū)邊緣2~4 mm心室壁,即梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)[2]心室肌組織,以眼科剪、眼科鉗將心室壁橫向解剖,心外膜細(xì)胞位于為緊鄰心外膜側(cè)1.0~1.5 mm心肌,精確剪取并剪碎,置于稀釋1倍的酶液中攪拌,在保證氧氣沖入條件下,保持恒溫36℃分離細(xì)胞,靜止4~5 min棄去殘余心肌組織,并吸取少量細(xì)胞懸濁液,于顯微鏡下看到大量存活的心肌細(xì)胞后,過(guò)濾細(xì)胞懸濁液、離心保存在KB液中保存,靜置約1 h后待細(xì)胞膜恢復(fù)狀態(tài)后可選取細(xì)胞記錄電流。

        參考文獻(xiàn)1.2.3心室肌細(xì)胞封接與全細(xì)胞膜片鉗記錄模式的建立:[3]建立全細(xì)胞膜片鉗記錄模式后分別記錄對(duì)照組、AMI組、阿托伐他汀組、黃芪組、聯(lián)合組梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)的Epi心肌細(xì)胞Ito-V曲線及鉗制電壓為+70 mV時(shí)的電流,并進(jìn)行組間比較。為消除細(xì)胞間誤差,電流值以電流密度(pA /pF)表示。

        1.2.4Ito的記錄方法電流-電壓曲線(I-V曲線):首先將細(xì)胞鉗制于-50 mV電壓,后超極化至-160 mV電壓,持續(xù)50 ms,然后去極化至-40 mV電壓,使鈉離子通道失活,于50 ms后去極化脈沖從-30 mV電壓躍升至+70 mV電壓,階躍為10 mV電壓,整個(gè)時(shí)程為250 ms。將不同鉗制電壓下的Ito強(qiáng)度繪成I-V曲線。

        1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,5組間比較采用方差分析,顯著性水平以0.05和0.01為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2結(jié)果

        2.1Epi心肌梗死非梗死區(qū)細(xì)胞Ito電流密度的變化圖1為CON組、心肌梗死組和阿托伐他汀組、黃芪組、聯(lián)合組AMI-N的Epi細(xì)胞Ito細(xì)胞ItoI-V曲線,從圖1可見(jiàn)以上各組細(xì)胞電流曲線均呈電壓依賴的線性曲線,電流密度到+70 mV時(shí)達(dá)最大值,心肌梗死組AMI-N的Epi細(xì)胞的I-V曲線較CON組Epi細(xì)胞下降,黃芪組、阿托伐他汀和聯(lián)合組電流密度AMI-N的Epi細(xì)胞在+70 mV時(shí)較AMI組電流密度依次升高。CON組在+70 mV電流密度明顯大于AMI組AMI-N,差異有非常顯著性(P<0.01)。CON組、AMI組、阿托伐他汀組AMI-N的Epi細(xì)胞在+70 mV的Ito密度3組者之間差異有顯著性(P<0.05),黃芪組AMI-N的Epi細(xì)胞在+70 mV的Ito密度上升,與阿托伐他汀組之間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。聯(lián)合組AMI-N的Epi細(xì)胞在+70 mV的Ito密度進(jìn)一步上升與CON組、AMI組、阿托伐他汀組、黃芪組之間比較差異有顯著性(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表1。

        圖1 CON組、AMI組、阿托伐他汀組、黃芪組、聯(lián)合組的AMI-N的Epi細(xì)胞Ito I-V曲線

        2.2心肌梗死梗死邊緣區(qū)CON組在+70 mV電流密度為明顯大于AMI組AMI-R的Epi細(xì)胞電流密度,差異有非常顯著性(P<0.01);阿托伐他汀組AMI-R的Epi細(xì)胞在+70 mV的Ito密度上升,與CON組、AMI組3者之間差異有顯著性(P<0.05),黃芪組AMI-R的Epi細(xì)胞在+70 mV的Ito密度與阿托伐他汀組之間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。聯(lián)合組AMI-R的Epi細(xì)胞在+70 mV的Ito密度進(jìn)一步上升與CON組、AMI組、阿托伐他汀組、黃芪組之間比較差異有顯著性(P<0.05), 具體數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表1。

        表1CON組、AMI組、阿托伐他汀組、黃芪組、聯(lián)合組的AMI-N和AMI-R的Epi細(xì)胞Ito電流峰值

        組別Ito電流峰值(pA/pF)AMI-RAMI-NAMI組52.75±9.94pA/pF﹟*(n=12cells)72.29±8.74pA/pF﹟*(n=15cells)阿托伐他汀組80.27±2.19pA/pF△*(n=13cells)86.15±2.64pA/pF△*(n=13cells)黃芪組74.81±11.21pA/pF△*(n=12cells)84.56±9.42pA/pF△*(n=13cells)聯(lián)合組91.50±5.12pA/pF(n=12cells)96.72±1.98pA/pF(n=12cells) CON組115.83±6.04*(n=15cells)

        注:與聯(lián)合組比較,*P<0.05;與CON組比較,﹟P<0.01;與AMI組比較,△P<0.05

        2.3心肌梗死梗死邊緣區(qū)與非梗死區(qū)阿托伐他汀組、黃芪組、聯(lián)合組的AMI-R和AMI-N的Epi細(xì)胞在+70 mV Ito電流密度之間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。

        3討論

        心律失常的發(fā)生與心肌細(xì)胞膜多種離子通道電流的變化緊密相關(guān), 瞬間外向鉀電流作為心肌細(xì)胞復(fù)極化過(guò)程中起重要作用的電流成分之一,是構(gòu)成心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的1相切跡,并和鈣離子通道并影響動(dòng)作電位平臺(tái)期的電位變化,從而影響復(fù)極過(guò)程中其他離子通道的活性, 本文中由于阻斷了鈣電流,故實(shí)際測(cè)定的Ito為Ito1,[2]Ito所介導(dǎo)的離子通道的2相折返機(jī)制是心肌缺血和再灌注惡性心律失常的發(fā)生機(jī)制之一。[4-5]文獻(xiàn)報(bào)道[2]兔左心室心外膜Ito電流密度最大,在一定病理情況下,部分心外膜細(xì)胞可能表現(xiàn)為全或無(wú)的復(fù)極模式,從而使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的平臺(tái)期發(fā)生變化,相對(duì)正常組織的明顯平臺(tái)期會(huì)使細(xì)胞間的復(fù)極離散度增加,導(dǎo)致發(fā)生2相折返的機(jī)會(huì)增加。有研究證實(shí)急性心肌梗死后不同部位的心室心肌細(xì)胞發(fā)生不同的細(xì)胞電生理變化,伴隨心臟組織結(jié)構(gòu)的重構(gòu),在心肌梗死后不同部位的的Ito電流密度變化均有變化。[6]本研究顯示兔急性心肌梗死后1周左室梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)心外膜細(xì)胞Ito密度明顯下降,從而推測(cè)梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)Epi心肌細(xì)胞的“峰和圓頂”消失,從而誘發(fā)心律失常的發(fā)生。

        阿托伐他汀和黃芪分別能使急性心肌梗死梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)細(xì)胞下降的Ito密度增加,且均使梗死邊緣區(qū)和非梗死區(qū)的電流密度無(wú)明顯差異,兩者聯(lián)用應(yīng)用時(shí)可將本已下降的Ito電流密度進(jìn)一步提高,從而在一定程度上減輕不同部位心室肌細(xì)胞Ito之間顯著的電壓梯度差異,緩解心肌梗死后不同部位心肌之間Ito的電生理差異,從而消除由于細(xì)胞間復(fù)極不一致性而產(chǎn)生的折返。

        急性心肌梗死屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”和“真心痛”范疇,氣虛血瘀是胸痹心痛病的發(fā)病中的重要的病機(jī)之一,氣虛則無(wú)力推動(dòng)血行,氣滯則血行不暢,形成血瘀,阻于經(jīng)脈,故發(fā)病為“胸痹”或“真心痛”。急性心肌梗死重要的病機(jī)之一為氣虛血瘀。黃芪,味甘微溫,走脾肺二經(jīng),補(bǔ)氣升陽(yáng)、托毒生肌,利尿消腫、脫毒生肌,還有益氣活血之功,其主要成分為黃酮、皂苷、生物堿、多糖及氨基酸等多種成分,故臨床用于急性心肌梗死急性期的治療。有研究報(bào)道黃芪能減低急性心肌缺血?jiǎng)游锬P托穆墒С5陌l(fā)生率和持續(xù)時(shí)間,[7]考慮黃芪與影響蛋白激酶D表達(dá)從而改善心肌梗死后心室肌之間心肌纖維化形成并緩解心室重構(gòu)的作用有關(guān)及穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善心肌細(xì)胞能量代謝及氧的代謝平衡相關(guān)。[8-9]推測(cè)阿托伐他汀影響急性心肌梗死后心室肌細(xì)胞的離子通道機(jī)制可能與他汀類藥物在通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定血管斑塊[10]的機(jī)制相關(guān)。本研究通過(guò)心肌細(xì)胞離子通道機(jī)制方面推測(cè)黃芪在抗心律失常離子通道機(jī)制方面具有同阿托伐他汀類似的作用,對(duì)兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用提供一定的理論參考,但其抗心律失常的具體機(jī)制有待于進(jìn)一步深入探討。

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        (2015-06-14收稿)

        理論與臨床論著

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