王巍巍，崔　妍，劉　贊，劉建平*

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物制劑研究所，南京 210009；2.哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司研發(fā)中心，哈爾濱 150040)

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阿莫西林脈沖微丸的釋藥機(jī)制及其藥動(dòng)學(xué)研究

王巍巍1，崔妍2，劉贊1，劉建平1*

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物制劑研究所，南京 210009；2.哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司研發(fā)中心，哈爾濱 150040)

[摘要]目的：研究阿莫西林脈沖微丸的體外釋藥機(jī)制及在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。方法：采用DDSolver軟件對(duì)體外釋放曲線進(jìn)行多種數(shù)學(xué)模型擬合來(lái)預(yù)測(cè)其釋藥機(jī)制。家兔雙周期交叉灌胃給予89.28 mg/kg受試制劑(速釋微丸和脈沖微丸等比例混勻后裝入膠囊)和參比制劑(市售阿莫西林普通制劑，給予兩次)，測(cè)定不同時(shí)間血漿中阿莫西林的濃度，通過PKSolver軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果：阿莫西林脈沖微丸的體外釋放符合Logistic模型，體外釋藥是擴(kuò)散和溶脹共同作用的結(jié)果。兩種制劑在家兔體內(nèi)的藥-時(shí)曲線呈現(xiàn)雙峰，其中受試制劑和參比制劑的tmax1分別為(1.00±0.89) 和(1.28±0.78) h，cmax1分別為(3.24±0.04)和(3.35±1.07) μg/ml，tmax2分別為(4.74±2.31) 和(3.11±0.45) h，cmax2分別為(4.17±1.89)和(5.83±1.47) μg/ml，MRT分別為(4.58±2.55)和(2.31±1.67) h。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，兩種制劑的MRT、 cmax2、tmax2間均有顯著性差異(P<0.05)。與參比制劑相比，受試制劑的相對(duì)生物利用度為(119.70±5.65)%。結(jié)論：所制得的微丸具有良好的脈沖釋放效果。

[關(guān)鍵詞]阿莫西林；脈沖微丸；釋藥機(jī)制；藥代動(dòng)力學(xué)

[Pharm Care Res，2015，15(6): 427-431]

E-mail: wangweiwei08@yeah.net

阿莫西林(amoxicillin)為一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，是臨床治療細(xì)菌性鼻竇炎的首選藥物，此外還可用于急性中耳炎、鏈球菌性咽炎、肺炎、皮膚感染等疾病的治療。阿莫西林屬于時(shí)間依賴性抗菌藥[1]，由于其半衰期較短(1～1.3 h)，普通制劑需頻繁給藥，造成病人依從性差，漏服、誤服現(xiàn)象也時(shí)常發(fā)生，且易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性。脈沖釋藥系統(tǒng)(pulsatile drug delivery system，PDDS)是經(jīng)過一定時(shí)滯后一次或多次迅速釋藥的新型給藥系統(tǒng)，通過控制藥物釋放的時(shí)間或部位實(shí)現(xiàn)脈沖釋藥的效果，能充分發(fā)揮藥物療效，減少毒副作用，減少每日給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性[2]。脈沖微丸屬于多顆粒脈沖給藥系統(tǒng)，與片劑相比，具有生物利用度高、胃腸道刺激性小等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用雙層包衣法[3，4]制備阿莫西林脈沖微丸，應(yīng)用多種數(shù)學(xué)模型擬合預(yù)測(cè)體外釋藥機(jī)制，并采用多部位吸收模型擬合體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1材料

1.1儀器LC-10AT高效液相色譜儀(包括 SPD-10A紫外檢測(cè)器、RF-10AXL熒光檢測(cè)器，日本島津公司)；N-2000色譜工作站(浙江大學(xué)智達(dá)信息工程有限公司)；電子天平(北京賽多利斯天平有限公司)；TGL-16C臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)；JBZ-300多功能造粒包衣機(jī)(遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所)；BY300A型小型包衣機(jī)(上海黃海藥檢儀器有限公司)；Agilent 8453紫外可見光分光光度計(jì)(美國(guó)Agilent公司)；ZRS-8智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)；85-2型磁力攪拌器(上海司樂儀器有限公司)。

1.2藥品和試劑阿莫西林原料藥(批號(hào)30812072007，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)；羥丙基甲基纖維素 (HPMCE5，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)；微晶纖維素PH101(MCC PH101，美國(guó)FMC公司)；立崩型羧甲基淀粉鈉 (立崩型CMS-Na)和羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)購(gòu)自安徽山河藥用輔料股份有限公司；乙基纖維素 (EC，10cp，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)；聚維酮K29/32(PVP K29/32，美國(guó)ISP公司)；十二烷基硫酸鈉(SDS，南京化學(xué)試劑有限公司)；檸檬酸三乙酯(TEC，阿拉丁試劑有限公司)；參比制劑為市售阿莫西林膠囊(批號(hào)1204105，山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司)；替硝唑(批號(hào)100191-200305，中國(guó)食品藥品檢定研究院)；乙腈(上海凌峰試劑有限公司)為色譜純，其他試劑均為分析純?？漳z囊(蘇州膠囊有限公司)。

1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物家兔4只，體重1.5～2 kg，購(gòu)自江蘇省南京市青龍山動(dòng)物繁殖場(chǎng)，合格證號(hào)：SCXK(蘇)2012-0008。

2方法和結(jié)果

2.1阿莫西林脈沖微丸的制備

2.1.1速釋微丸的制備稱取適量阿莫西林原料藥與35%MCC、5%立崩型CMS-Na 過80目篩混合均勻，以7%PVP K29/32(w/w)水溶液作為黏合劑制軟材，采用擠出滾圓法制備阿莫西林含藥丸芯。40 ℃烘干，篩分取20～24目的微丸。制得微丸圓整度、收率、載藥量合適，釋藥快速。

2.1.2脈沖微丸的制備取速釋微丸適量，將無(wú)水乙醇和CMS-Na加入到一定濃度的HPMCE5水溶液中，使CMS-Na質(zhì)量濃度約為5%；磁力攪拌30 min，作為溶脹層包衣液。另外稱取適量SDS和TEC加入到4% EC的乙醇溶液(95%濃度)中，磁力攪拌至澄清，作為控釋層包衣液。包衣結(jié)束后于40 ℃條件下老化4 h。

2.2體外釋放度測(cè)定

2.2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取阿莫西林原料藥100.0 mg于100 ml容量瓶中，以蒸餾水為溶劑，制備成1.0 mg/ml的母液。再分別精密吸取0.1、0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.6 ml置于10 ml棕色容量瓶中，分別加對(duì)應(yīng)溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得濃度分別為10.0、50.0、100.0、200.0、250.0、300.0、360.0 μg/ml的溶液，以蒸餾水為空白，于最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)。以A對(duì)濃度(c) 進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：A=0.002 4c+0.018 8(r=0.999 6)。高、中、低3個(gè)濃度(360、300、240 μg/ml)的平均回收率分別為(100.16±1.15)%、(101.83±0.51)%和(100.83±1.66)%，RSD<1%(n=3)。日內(nèi)精密度RSD分別為0.31%、0.51%、1.70%，日間精密度RSD分別為0.08%、0.11%、1.40%(n=3)，均符合要求。

2.2.2釋放度測(cè)定方法參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版二部附錄ⅩD第一法釋放度的測(cè)定方法，以900 ml蒸餾水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度(37±0.5) ℃，分別在1、2、3、4、6、8、10、12 h取樣10 ml(同時(shí)馬上補(bǔ)充等體積釋放介質(zhì))，以0.45 μm微孔濾膜過濾后，取續(xù)濾液于272 nm處測(cè)定吸光度，按照標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算藥物濃度，并計(jì)算累積釋藥百分?jǐn)?shù)。照優(yōu)化處方(2.1.2項(xiàng)下方法)制備3批阿莫西林脈沖微丸的釋放曲線見圖1。

2.2.3釋放模型擬合采用DDSolver軟件[5]對(duì)阿莫西林脈沖微丸進(jìn)行多種模型擬合。R2值越接近1，均方誤差(mean square error，MSE)、均方根誤差(root mean square error，RMSE)值越小， 擬合的結(jié)果越好。各模型擬合結(jié)果見表1。由表1可見，Logistic模型擬合的R2最接近1，且MSE、RMSE值也相對(duì)最小，因此為最佳擬合模型。

圖1　3批阿莫西林脈沖微丸的體外釋放曲線Figure 1　In vitro release curves of 3 batches of amoxicillin pulsatile release pellets○：第1批；●：第2批；△：第3批;n=3,±s

由于本研究設(shè)計(jì)制備的阿莫西林脈沖微丸除了具有脈沖的特點(diǎn)外，還具有控釋的特點(diǎn)，因此采用DDSolver軟件對(duì)阿莫西林脈沖微丸時(shí)滯后的釋藥曲線進(jìn)行擬合，擬合結(jié)果見表2。由表2可知，時(shí)滯后的釋藥曲線更接近零級(jí)釋放，說明脈沖微丸在時(shí)滯后按照一定速度釋放藥物。

2.3體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)分析方法的建立

表1　采用DDSolver軟件對(duì)阿莫西林脈沖微丸體外釋放模型擬合結(jié)果

MSE:均方誤差；RMSE：均方根誤差

MSE:均方誤差；RMSE：均方根誤差

2.3.1色譜條件Kromasil 100-C18色譜柱(150 mm×4.6 mm,5 μm)；流動(dòng)相：0.033 mol/L磷酸鹽∶甲醇 (92∶8)，以2 mol/L KOH調(diào)pH至7.20，流速1.0 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：228 nm，柱溫：30 ℃，進(jìn)樣量：20 μl。

2.3.2血漿樣品的處理取空白血漿0.2 ml，加入濃度為200.0 μg/ml的內(nèi)標(biāo)替硝唑溶液(精密稱取替硝唑10.0 mg，用蒸餾水溶解并定容至50 ml)10 μl，渦旋2 min。加入0.45 ml的乙腈，渦旋3 min，1.0×104×g離心10 min。取上清液于40 ℃水浴中吹干，200 μl的流動(dòng)相復(fù)溶，1.0×104×g離心5 min。取上清液直接進(jìn)樣20 μl，記錄峰面積。

2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立精密稱取阿莫西林原料藥10.0 mg，置于10 ml的容量瓶中，用蒸餾水稀釋至刻度，混勻，得到濃度為1.00 mg/ml的阿莫西林儲(chǔ)備液，以此儲(chǔ)備液為基礎(chǔ)，依次稀釋，制得濃度為2.0、10.0、20.0、100.0、200.0 μg/ml的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，置4 ℃冰箱冷藏保存。

精密吸取家兔血漿190 μl 5份，分別加入阿莫西林系列標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，得到濃度分別為0.10、0.50、1.00、5.00、10.00 μg/ml的模擬血漿樣品。按照2.3.2項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣，測(cè)定阿莫西林的峰面積Ai和內(nèi)標(biāo)峰面積As，以阿莫西林與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值(Y)為縱坐標(biāo)，阿莫西林的濃度(c)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。結(jié)果表明，在0.10～10.00 μg/ml濃度范圍內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=0.096 4c+0.010 3(r=0.999 1)，最低定量濃度為0.1 μg/ml(S/N>10)。

2.4藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)取健康家兔4只，進(jìn)行雙周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。分別交叉灌胃給予受試制劑(速釋微丸和脈沖微丸等比例混勻后裝入膠囊)和參比制劑(市售阿莫西林普通制劑)，劑量為89.28 mg/kg。給藥前禁食12 h (不禁水)，給予受試制劑后分別于0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、24 h于家兔耳緣靜脈取血1 ml。參比制劑給藥兩次，間隔2 h，于首次給藥后0、0.17、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.17、2.25、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h取血1 ml，置涂有肝素的試管中，1.0×104×g離心5 min。移取上層血漿，密封后置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。測(cè)定時(shí)，取融化后的血漿樣品0.2 ml，按2.3.2項(xiàng)下方法操作，計(jì)算各時(shí)刻的血藥濃度。

2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理達(dá)峰時(shí)間(tmax)和峰濃度(cmax)為實(shí)測(cè)值，其他參數(shù)通過PKSolver 2.0[6]軟件進(jìn)行計(jì)算，采用SPSS11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2.5.1血藥濃度-時(shí)間曲線受試制劑和參比制劑在家兔體內(nèi)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖2。

2.5.2多部位吸收模型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)家兔給予受試制劑和參比制劑后，血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行PKSolver程序模擬，由于受試制劑阿莫西林組合微丸膠囊在體內(nèi)藥-時(shí)曲線呈現(xiàn)雙峰， PKSolver提供了一種簡(jiǎn)便實(shí)用的模型——多部位吸收(multiple absorption sites,MAS) 模型用于處理雙峰型藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。采用PKSolver藥動(dòng)學(xué)軟件， 按MAS模型進(jìn)行擬合，得到主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表3。表3結(jié)果表明，兩種制劑的tmax2、cmax2、AUC0～∞、MRT0～∞均有顯著性差異(P<0.05)，說明與普通制劑相比，阿莫西林脈沖微丸膠囊在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為不同，tmax2明顯延長(zhǎng)。以市售普通制劑為對(duì)照， 給予家兔阿莫西林脈沖微丸的相對(duì)生物利用度為(119.70±5.65)%,說明以AUC為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，兩種制劑生物等效。

圖2　家兔單劑量灌胃阿莫西林后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線Figure 2　Mean plasma concentration-time curves of single oral administration of amoxicillin in rabbits○：參比制劑；●：受試制劑；n=4，±s

組別ka1(1/h)ka2(1/h)tlag(t/h)t1/2ka1(t/h)t1/2ka2(t/h)tmax1(t/h)tmax2(t/h)受試制劑1.55±0.0130.50±0.342.92±0.230.45±1.231.39±0.891.00±0.894.74±2.31*參比制劑0.85±0.721.64±0.782.22±0.450.82±0.330.42±0.631.28±0.783.11±0.45組別cmax1(ρB/μg·ml-1)cmax2(ρB/μg·ml-1)AUC0～t(A/μg·h·ml-1)AUC0～∞(A/μg·h·ml-1)AUMC0～∞(A/μg·h2·ml-1)MRT0～∞(t/h)受試制劑3.24±0.0404.17±1.89*25.82±2.6826.43±3.24*78.18±30.904.58±2.55*參比制劑3.35±1.075.83±1.4721.57±3.4322.04±3.1650.99±31.232.31±1.67

*P<0.05，與參比制劑比較

3討論

本研究采用雙層包衣法制備阿莫西林脈沖微丸，水分由外層控釋層進(jìn)入內(nèi)層，通過內(nèi)層溶脹層的溶脹力來(lái)達(dá)到脈沖釋藥。雙層包衣法一般控釋層中不加入致孔劑，防止時(shí)滯前突釋，但由于本研究中藥物后期釋藥不完全，所以選擇在控釋層中加入少量致孔劑(SDS)以加快藥物后期釋放，經(jīng)過考察其用量為包衣材料EC的5%。制備的阿莫西林脈沖微丸體外可達(dá)到時(shí)滯2 h、滯后6 h累積釋藥80%以上的脈沖釋藥效果。

阿莫西林脈沖微丸主要采用雙層包衣法，基于溶脹-崩解原理，其釋藥行為應(yīng)符合S型曲線，由Logistic模型擬合出的公式，R2接近1，因此本研究制備的脈沖微丸釋藥行為符合要求。Higuchi與Hixson-Crowell方程的R2接近。而Higuchi方程反映擴(kuò)散機(jī)制，Hixson-Crowell方程反映溶脹機(jī)制，本研究中 Hixson-Crowell方程的擬合結(jié)果R2值較接近1，MSE、RMSE值也較小，說明本研究制備的微丸釋藥機(jī)制為藥物擴(kuò)散和溶脹作用的共同結(jié)果。推測(cè)藥物的釋藥過程為微丸與釋放介質(zhì)接觸后，膜上的致孔劑溶解形成一個(gè)個(gè)孔道，水性介質(zhì)通過孔道進(jìn)入內(nèi)層，溶脹層吸水后，體積膨脹，爾后將控釋膜脹破，藥物經(jīng)控釋膜的裂縫釋放出來(lái)。此外，由Peppas方程可看出，n=0.482，在0.43和0.85之間，也證實(shí)了阿莫西林脈沖微丸的釋藥機(jī)制為藥物擴(kuò)散和溶脹共同作用。制備的時(shí)滯相脈沖微丸除了具有脈沖的特點(diǎn)外，還具有時(shí)滯后恒速釋藥的特點(diǎn)，這樣更能延長(zhǎng)>MIC的時(shí)間。

由于制劑在體內(nèi)的藥-時(shí)曲線呈雙峰現(xiàn)象，傳統(tǒng)的房室模型不宜用來(lái)擬合藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。多部位吸收模型提供了一種簡(jiǎn)單可行的處理藥動(dòng)學(xué)研究中雙峰現(xiàn)象問題的方法，本研究利用多部位吸收模型，較好地?cái)M合了脈沖制劑的藥動(dòng)學(xué)過程。第一個(gè)峰由速釋微丸產(chǎn)生，tmax1、cmax1與參比制劑無(wú)明顯差別；第二個(gè)峰由脈沖微丸產(chǎn)生，tmax2、cmax2與參比制劑差別顯著(P<0.05)，說明受試制劑與參比制劑在體內(nèi)的行為不同。阿莫西林脈沖微丸相對(duì)于普通制劑其生物利用度為(119.70±5.65)%，表明受試制劑與參比制劑生物等效。家兔體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，受試制劑脈沖微丸時(shí)滯約3 h，比體外釋放時(shí)滯稍延后，而且時(shí)滯后藥物釋放加快，此結(jié)果有待于進(jìn)一步探討。

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[修回日期]2015-09-16

[本文編輯]陽(yáng)凌燕

·論著·

Studies on the release mechanism and pharmacokinetics of amoxicillin pulsatile release pellets

WANG WeiWei1, CUI Yan2, LIU Zan1, LIU JianPing1*(1.Institute of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.Research and Development Center,Sanjing Pharmaceutical Co., Ltd., Harbin Pharm Group,Harbin 150040, China)

[ABSTRACT]Objective: To study the release mechanism in vitro and pharmacokinetics of amoxicillin pulsatile release pellets in rabbits. Methods: The release curves of amoxicillin pulsatile release pellets were evaluated by DDSolver software with various release kinetic equations. Rabbits were gavaged a single oral dose of 89.28 mg/kg of the test preparation(the capsules including immediate release pellets and pulsatile release pellets with the ratio of 1∶1) and the reference preparation(ordinary preparation，given twice a day). The concentrations of amoxicillin at different time points were determined. The pharmacokinetic parameters were computed by PKSolver software.Results: In vitro release of amoxicillin pulsatile release pellets conformed to the Logistic release model, which showed that the in vitro release was the combined results of diffusion and swelling. The concentration-time curves of these two preparations displayed double peaks. The main pharmacokinetic parameters of the test preparation and the reference preparation were as follows:tmax1(1.00±0.89) and (1.28±0.78) h,cmax1(3.24±0.04) and (3.35±1.07) μg/ml,tmax2(4.74±2.31) and (3.11±0.45) h,cmax2(4.17±1.89) and (5.83±1.47) μg/ml,MRT(4.58±2.55) and (2.31±1.67) h,respectively. There were significant differences in MRT,cmax2and tmax2between the two preparations(P<0.05).Compared with that of the reference preparation,related bioavailability of the test preparation was (119.70±5.65)%.Conclusion: The obtained pellets have an ideal pulse release effect.

[KEY WORDS]amoxicillin; pulsatile release pellets; release mechanism; pharmacokinetics

[收稿日期]2015-02-04

通信作者*(Corresponding author)：劉建平，E-mail:liujianpingljp@hotmail.com

作者簡(jiǎn)介王巍巍(女)，碩士生.

基金項(xiàng)目江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目

DOI：10.5428/pcar20150609

[中圖分類號(hào)]R969.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1671-2838(2015)06-0427-05