李永莉

【摘要】目的：研究嚴(yán)重敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥代動力學(xué)特點(diǎn)。方法：選取32例革蘭陰性敗血癥患者，給予25mg·t·kg-l阿米卡星治療，采用非房室模型處理分析阿米卡星在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)。結(jié)果：在32例革蘭陰性敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥物分布平均值（0.36±0.05）L·kg^-1，血液清除率平均值（3.88±0.98） mL·min^-1 ·kg^-1。且患者的肌酐清除率（CCr）和血清肌酸酐（SCr）的相關(guān)性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著意義。結(jié)論：嚴(yán)重的敗血癥患者采用高劑量的阿米卡星（≥25mg·kg^-1）治療時，要考慮到患者與普通人群的藥代動力學(xué)不同，考慮到敗血癥對其藥代動力學(xué)的影響并及時檢測其血藥濃度的變化。

【關(guān)鍵詞】阿米卡星；嚴(yán)重敗血癥；藥代動力學(xué)

敗血癥嚴(yán)重感染患者的發(fā)病率、死亡率高，不當(dāng)?shù)目股刂委熆赡軐?dǎo)致最終治療失敗，使患者死亡率增高。阿米卡星是一種典型的氨基糖苷類抗菌藥，可用于嚴(yán)重的革蘭陰性敗血癥患者的臨床治療。阿米卡星有劑量依賴性，同時阿米星卡的藥效依賴于藥物濃度。因阿米星卡的藥代動力學(xué)在敗血癥重癥患者體內(nèi)可能發(fā)生變化，對患者體內(nèi)的藥物濃度造成影響，從而影響藥效。因此探究嚴(yán)重敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥代動力學(xué)，進(jìn)一步為該藥的臨床應(yīng)用提供參考和依據(jù)，具有重要意義。本研究對32例革蘭陰性敗血癥患者給予25mg·kg^-1阿米卡星治療并計(jì)算分析了阿米星卡的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，具體如下。

1、資料與方法

1.1臨床資料

選取我院在2014年1月-2015年4月期間收治的32例嚴(yán)重革蘭陰性敗血癥患者，給予阿米卡星進(jìn)行治療。所有患者均對本研究知情且同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡<18周歲或者>65周歲的患者；（2）燒傷面積>20%體表面積的患者；（3）腹水及腎功能不全者；（4）前庭功能異常的患者；（5）妊娠期婦女；（6）使用其他氨基糖苷類藥物時間>2周的患者；（7）有氨基糖苷類藥物過敏史的患者；（8）腦膜炎、心內(nèi)膜炎、及免疫缺陷患者；（9）重癥肌無力患者。

1.3血藥濃度測定

在患者靜脈輸液前和開始靜脈輸液后的不同時間點(diǎn)通過輸液的裝置進(jìn)行血液標(biāo)本采集。采集血液標(biāo)本時間點(diǎn)：靜脈輸液前Imin、靜脈輸液后0.25h、0.5h、1.5h、4.0h、8.0h、12.0h、18.0h、24.0h。采集的血液標(biāo)本體積為5ml，不加抗凝劑，待20min后血液凝集，進(jìn)行離心（溫度保持4℃），吸取血清置于冰箱-80℃保存。利用TDx（Germany）分析儀檢測阿米卡星的血藥濃度。

1.4數(shù)據(jù)收集處理

記錄患者基本信息，根據(jù)快速生理和慢性健康評價表（APACHE II）對患者進(jìn)行疾病嚴(yán)重性分級；記錄患者的各項(xiàng)檢查指標(biāo)：血清肌酸酐、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮、肝功能實(shí)驗(yàn)、電解質(zhì)檢測等。利用Cockcroft and Gault方程評估肌酸酐清除率。

1.5藥代動力學(xué)檢測

應(yīng)用non-compartmental模型處理分析患者體內(nèi)阿米卡星的各藥代動力學(xué)指標(biāo)：藥物分布總?cè)萘縑d、總體清除率Cl、代謝半衰期（tl/2），24h內(nèi)的曲線下面積AUC、峰值即阿米卡星輸液30min后濃度、波谷即阿米卡星輸液24h后濃度。通過預(yù)測Vd平均值獲得最佳濃度，通過波谷確定毒性閾值。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析

用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)及Pearson correlation相關(guān)性分析，以P<0.05為存在顯著性差異，認(rèn)為結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2、結(jié)果

2.1患者基本信息和檢查結(jié)果

選取的32例患者均被確診患有嚴(yán)重革蘭陰性敗血癥，可以使用阿米星卡進(jìn)行治療?；颊哔Y料及檢查結(jié)果見表1。

2.2藥代動力學(xué)結(jié)果

靜脈輸液60min以上時，阿米卡星達(dá)到中間劑量1500mg。阿米卡星藥代動力學(xué)參數(shù)見表2。重癥患者Vd19及C120分別是（0.35+0.07） L·kg^-1、（3.87±0.94）mL·min^-1·kg^-1，與非重癥患者Vd和Cl比較，具有顯著性差異（P<0.05）。

2.3血藥濃度檢測結(jié)果

75%患者阿米卡星的峰值濃度>64mg·L^-1，全部患者波谷濃度>5mg·L^-1。阿米卡星Vd與APACHE II評分具有明顯相關(guān)性（P<0.05）?；颊甙⒚卓ㄐ荂Cr和SCr具有明顯相關(guān)性（P<0.05）。

3、討論

本研究顯示，嚴(yán)重敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥代動力學(xué)參數(shù)相對輕度患者或者正常志愿者，已經(jīng)發(fā)生了很大變化。因此治療嚴(yán)重敗血癥患者，需要給予更大劑量的藥物以達(dá)到其有效血藥濃度。嚴(yán)重敗血癥患者的氨基糖苷類藥物藥代動力學(xué)受多種因素的影響，在本研究中重癥患者第一階段體內(nèi)Vd是（0.42土0.12） L·kg^-1 ，明顯高于正常的志愿者指標(biāo)，具有顯著性差異。

通過研究我們發(fā)現(xiàn)，阿米卡星的首劑量與其Vd有一定比例關(guān)系，而Vd同時又受APACHE II評分的影響。因此，足夠的首劑量藥物有利于達(dá)到并保障藥物的有效濃度，從而使藥物能夠發(fā)揮其治療作用，降低發(fā)生細(xì)菌耐藥性的幾率。

本研究討論了與嚴(yán)重敗血癥患者生理變化密切相關(guān)的因素，以及臨床上的一些相關(guān)因素對氨基糖苷類藥物阿米卡星的藥物代謝動力學(xué)產(chǎn)生的影響。概括而言，確定阿米卡星首劑量時應(yīng)該參考患者血液動力學(xué)指標(biāo)變化選擇合理恰當(dāng)?shù)氖讋┝浚赃_(dá)到藥物有效濃度保證發(fā)揮最佳藥效，這對嚴(yán)重敗血癥患者的治療具有指導(dǎo)意義。