李　琳，馬瀟瀟，王克良，李　靜(六盤水師范學院化學與化學工程系，貴州六盤水　553000)

?

新型吡蟲啉類化合物的合成*

李琳，馬瀟瀟，王克良，李靜
(六盤水師范學院化學與化學工程系，貴州六盤水553000)

摘要:以6-氯-3-氯甲基吡啶為原料，經水解和氧化制得6-氯-3-醛基吡啶(3); 3與丙二腈反應制得關鍵中間體——2-(6-氯-3-亞甲基吡啶)丙二腈(4); 4與雜環(huán)烯酮縮胺經加成-異構化-環(huán)化反應合成了5個新型的吡蟲啉類化合物，其結構經1H NMR，13C NMR，IR，HR-EI-MS和MS表征。

關鍵詞:吡蟲啉;衍生化;藥物合成

吡蟲啉是煙堿類高效低毒殺蟲劑［1－2］。近幾年來，由于吡蟲啉的抗藥性和對環(huán)境生物的影響使其應用受到限制［3－5］。合成新型的吡蟲啉類似物，以期從中找到具有生物活性的新化合物具有重要意義。

Chart 1

通過對吡蟲啉和其他煙堿類化合物的結構分析發(fā)現(xiàn)，它們都具有一些類似的結構片斷(Chart 1)。本文以以6-氯-3-氯甲基吡啶(1)為原料，經水解和氧化制得6-氯-3-醛基吡啶(3); 3與丙二腈反應制得關鍵中間體——2-(6-氯-3-亞甲基吡啶)丙二腈(4); 4與雜環(huán)烯酮縮胺(5a～5e)經加成-異構化-環(huán)化反應合成了5個新型的吡蟲啉類化合物(6a～6e，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR，IR，HR-EI-MS和MS表征。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

X-4型數字顯微熔點儀(溫度未校正); Bruker AV 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); JASCO FT/IR 480 plus型紅外光譜儀(KBr壓片); Bruker Daltonics inc.APEX II FTICR MS型高分辨質譜儀。

2-(6-氯-3-亞甲基吡啶)丙二腈(4，收率93%，m.p.110℃)［8］; 1a～1e(收率80%～88%)［9－10］按文獻方法制備;其余所用試劑均為國產或進口化學純或分析純;柱色譜所用硅膠200目～300目，薄層色譜用硅膠板涂層為60 F254(厚200 um)，煙臺維啟化工廠。

1.2合成

(1)6-氯-3-羥甲基吡啶

(2)的合成［6－7］

Scheme 1

在單口瓶中加入150 g(0.3 mol)和蒸餾水300 mL，攪拌下于25℃～40℃分批加入碳酸鈉49 g(0.46 mol)，加畢，回流反應4 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，分液，水相用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經減壓柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1，Rf=0.26］純化得黃色固體2 40 g，產率93%，m.p.72℃;1H NMR δ:4.00(s，1H，OH)，4.69(s，2H，CH2)，7.28～7.31(m，1H，ArH)，7.66～7.70(m，1H，ArH)，8.27(s，1H，ArH);13C NMR δ:61.41，124.19，135.70，137.89，147.93，150.14; IR ν:820，1 021，1 462，1 569，2 853，2 875，3 048 cm－1。

(2)6-氯-3-醛基吡啶(3)的合成

在三口瓶中加入2 5 g(35 mmol)和干燥DCM 120 mL，攪拌使溶解;加入氯鉻酸吡啶鹽(PCC)21 g(0.1 mol)，氬氣保護下于室溫反應4 h(TLC檢測，展開劑:A=1∶1，Rf=0.73)。反應液經減壓硅膠柱層析(洗脫劑:DCM)純化(收集洗脫液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮)得白色固體3 4.3 g，產率87%，m.p.67℃～69℃;1H NMR δ:7.52(d，J=8.16 Hz，1H)，8.15(q，J=10.15 Hz，1H)，8.93(d，J=8.47 Hz，1H)，9.91(s，1H);13C NMR δ:125.31，131.23，138.13，152.56，153.02，190.08; IR ν:839，1016，1 286，1 460，1 588，1 697，3 040 cm－1。

(2)6a～6e的合成通法

在雙口瓶中加入5a～5e 1.5 mmol，攪拌下加入4 285 mg(1.5 mmol)和無水乙醇30 mL，回流反應8 h～12 h。過濾，濾餅用乙醇洗滌，合并濾液與洗液，濃縮后經柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=20∶3］純化得淡黃色固體6a～6e。

6a(Rf=0.76):收率77%，m.p.278℃～280℃;1H NMR δ:3.75～3.95(m，4H)，4.39(s，1H)，6.43(s，2H)，6.98(d，J=5.79 Hz，2H)，7.17～7.39(m，6H)，9.43(s，1H);13C NMR δ:38.06，42.75，43.56，57.55，85.50，121.56，123.94，125.74，127.96，128.44，137.91，142.06，142.94，147.26，147.51，150.33，155.08，190.60; IR ν:1 296，1 381，1 446，1 638，2 183，3 202，3 331 cm－1; MS m/z(%):377(26)，272(73)，265(100)，236(21)，105(25); HR-EI-MS m/z:Calcd for C20H16N5OCl［M+］377.104 3，found 377.104 6。

6b(Rf=0.74):收率87%，m.p.268℃～270℃;1H NMR δ:3.76～3.92(m，8H)，4.50(s，1H)，6.43(s，2H)，6.84～7.49(m，7H)，9.34(s，1H);13C NMR δ:38.16，42.68，43.58，55.13，57.36，85.58，113.30，121.69，124.02，127.73，134.47，137.88，143.03，147.22，147.55，150.53，154.97，159.50，190.21; IR ν:1 434，1 639，1 669，2 168，3 141，3 300 cm－1; MS m/z(%):407(41)，295(67)，272(100)，236(21)，187(35)，135(39); HR-EI-MS m/z:Calcd for C21H18N5O2Cl［M+］407.114 9，found 407.115 4。

6c(Rf=0.74):收率89%，m.p.277℃～279℃;1H NMR δ:3.45(s，1H)，3.78～3.84(m，2H)，3.97～4.04(m，2H)，4.69(s，1H)，6.60(s，2H)，7.43(d，J=8.16 Hz，1H)，7.70(d，J=10.68 Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.54(s，1H);13C NMR δ:38.08，43.35，44.64，55.00，104.73，120.58，123.94，138.42，139.62，148.21，148.72，149.62，151.43; IR ν:1 102，1 335，1 469，1 639，1 666，2 184，3 194，3 333 cm－1; MS m/z(%):318(7)，282(100)，206(13); HR-EI-MS m/z:Calcd for C13H11N6O2Cl［M+］318.063 2，found 318.063 6。

6d(Rf=0.73):收率86%，m.p.279℃～281 ℃;1H NMR δ:1.95～2.13(m，2H)，3.31～3.86(m，4H)，4.74(s，1H)，6.53(s，2H)，7.42(d，J=8.16 Hz，1H)，7.66(d，J=10.74 Hz，1H)，8.25(s，1H)，11.54(s，1H);13C NMR δ:19.40，36.80，38.37，43.12，59.53，107.05，120.34，124.09，138.18，139.06，148.33，148.37，150.18，151.23; IR ν:1 113，1 316，1 349，1 618，1 658，2 188，3 331 cm－1; MS m/z(%):332(3)，296(100)，270(84); HR-EI-MS m/z:Calcd for C14H13N6O2Cl［M+］332.078 9，found 332.079 1。

6e(Rf=0.78):收率70%，m.p.268℃～270℃;1H NMR δ:1.92～2.12(m，2H)，2.30(s，3H)，3.30～3.72(m，4H)，4.19(s，1H)，6.34(s，2H)，6.91(d，J=7.83 Hz，2H)，7.13(d，J=7.80 Hz，2H)，7.22～7.54(m，2H)，7.55(s，1H)，12.42(s，1H);13C NMR δ:20.39，20.83，36.66，37.58，42.32，59.48，87.12，121.44，124.24，125.99，128.56，137.33，137.62，139.27，142.37，146.83，147.61，151.99，154.10，188.74; IR ν:1 159，1 386，1 631，1 662，2 187，3 306，3 340 cm－1; MS m/z(%):405(12)，285(100)，205(17); HR-EI-MS m/z:Calcd for C22H20N5OCl ［M+］405.135 6，found 405.135 9。

2　結果與討論

2.1合成

(1)2的合成

在2的合成中，對文獻［6］方法進行改進，結果見表1。由表1可見，2在氫氧化鈉的乙醇溶液中回流反應12 h，得到一個純凈的產物，通過IR鑒定，沒有所期待的羥基特征峰，而只有醚的特征峰，說明沒有生成預期產物2。后改用氫氧化鈉的水溶液，檢測結果產物比較復雜，柱層析分離得2，產率65%。產物復雜的原因是由于溶液的堿性太大造成的。所以，換成碳酸鈉水溶液時，產率達93%。

表1　水解條件對2收率的影響*Table 1　Effect of hydrolysis conditions on yield of 2

(2)3和4的合成

在3的合成中，選用PCC為氧化劑，產率87%。在4的合成中，采用無溶劑反應［8］，溫度嚴格控制在60℃。因為無溶劑反應對溫度比較敏感。由于反應中使用了催化劑氯化鋅，在后處理時一定要用少量的乙醇和水洗滌，以除去氯化鋅雜質。

(3)6的合成

選擇雜環(huán)烯酮縮胺的原因是:一方面，其分子中存在一個較大的共軛系統(tǒng)，即氨基－(碳－碳雙鍵)－吸電子基團形成共軛體系。在分子中氨基的給電子作用和R基團的吸電子作用，使得碳－碳雙鍵發(fā)生了極化，所以電子云密度向α-碳偏移，大大增加了α-碳的反應活性［11］。所以雜環(huán)烯酮縮胺是一個很好的親核試劑。另一方面，它具有與吡蟲啉類似的一些結構片斷，并且一些雜環(huán)烯酮縮胺化合物及其衍生物本身還顯示出一定的生理活性，已引起農藥科研人員的重視。雜環(huán)烯酮縮胺和親電試劑的反應歷程［12］是:首先進行Michael加成，然后是亞胺－烯胺異構，環(huán)化反應，最終得到1，4-二氫吡啶并1，3-二氮雜環(huán)化合物6(Scheme 2)。

2.2構效關系

由Scheme 1的實驗結果可知，五元環(huán)和六元環(huán)的反應活性相似。當吸電子取代基R不同時，產率由吸電子基的吸電子能力所決定。當R為硝基時產率最高，當R中有推電子基(如甲基)，產率就有所下降。4與5的反應規(guī)律與雜環(huán)烯酮縮胺的性質是一致的。即當吸電子基R的吸電子能力強時，雜環(huán)烯酮縮胺分子中的α-碳的反應活性就高;當吸電子基R的吸電子能力弱時，α-碳的反應活性就降低。

Scheme 2

3　結論

合成了5個未見報道的結構新穎的吡蟲啉類化合物。一方面豐富了煙堿類殺蟲劑的化合物庫，另一方面研究了不同類型的雜環(huán)烯酮縮胺和相同的親電試劑的反應機理。

在現(xiàn)有文獻基礎上，優(yōu)化了合成2的反應條件，即:以Na2CO3/H2O為溶劑，回流反應4 h，收率93%。

參考文獻

［1］盧倫，巨修練，葛艷麗，等.吡蟲啉衍生物的合成［J］.合成化學，2009，17(1):84－87.

［2］王圣印，劉永杰，周仙紅，等.新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉的研究進展［J］.江西農業(yè)學報，2012，24(3):76－79.

［3］Nauen R，Elbert A.Resistance of Bemisia tabaci(Homoptera:aleyrodidae)to insecticides in southern Spain with special reference to neonicotinoids［J］.Pest Mang Sci，2000，56(1):60－64.

［4］Gorman K，Wren J，Denholm I.Characterization of neonicotinoid resistance in Bemisia tabaci from Spain ［J］.Crop Sci Technol，2004，34(4):321－329.

［5］史曉斌，王鵬.吡蟲啉的抗性現(xiàn)狀及其機理研究進展［J］.農藥研究與應用，2010，14(2):1－3.

［6］Ganesh Pandey，Trusar D Bagul，Akhil K Sahoo.［3 +2］Cycloaddition of nonstabilized azomethine ylides.7.Stereoselective synthesis of epibatidine and analogues［J］.J Org Chem，1998，63:760－768.

［7］余勇，王凱，巨修練.6-氯吡啶-3-亞甲基取代雜環(huán)化合物的合成［J］.合成化學，2008，16(3):277－281.

［8］Munoz-Hernandez M A，Sannigrahi B.Five-coordinate，solvent－free aluminum cations［J］.J Am Chem Soc，1999，121:6747－6748.

［9］Abdolali Alizadeh，Javad Mokhtari，Mehdi Ahmadi.Synthesis of the novel pyrimido［1，6-a］pyrimidine and imidazo［1，2-c］pyrimidine derivatives based on heterocyclic ketene aminals［J］.Tetrahedron，2012，68:319－322.

［10］Yan S J，Niu Y F，Huang R，et al.Synthesis of bicyclic pyridones via cyclocondensation of heterocyclic ketene aminals with β-ketoester enol tosylates［J］.Synlett，2009，(17):2821－2824.

［11］王梅祥，黃志鏜.雜環(huán)烯酮縮胺反應研究新進展［J］.自然科學進展，1999，9:971－973.

［12］廖江鵬.多羥基雜環(huán)烯酮縮胺的合成及雜環(huán)烯酮縮胺的反應研究［D］.北京:中國科學院化學研究所，2006.

·綜合評述·

Synthesis of Novel Nicotinamide Derivatives

LI Lin，MA Xiao-xiao，WANG Ke-liang，Li Jing
(Department of Chemistry and Chemical Engineering，Liupanshui Normal University，Liupanshui 553000，China)

Abstract:A key intermediate，2-［(6-chloropyridin-3-yl)methylene］malononitrile(4)，was prepared by a three-step reaction of hydrolysis，oxidation and then reacting with malononitrile，using 6-chloro-3-(chloromethyl)pyridine as raw material.Five novel imidacloprid compounds were synthesized by addition-isomerization-cyclization reaction of 4 with heterocyclic ketene aminals.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，IR，HR-EI-MS and MS.

Keywords:imidacloprid; derivatization; drug synthesis

作者簡介:李琳(1983－)，女，漢族，貴州六盤水人，碩士，講師，主要從事有機合成的研究。E-mail:jianzi20100@163.com

基金項目:貴州省科技廳科學技術基金項目{黔科合J字［2012］2307號}

收稿日期:2015-04-27

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0560 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O626.32; R914.5