仇 萌 綜述，鄒先彪 審校

（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科 北京 100048）

光動(dòng)力治療日光性角化病的研究進(jìn)展

仇 萌 綜述，鄒先彪 審校

（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科 北京 100048）

光動(dòng)力療法是一種聯(lián)合應(yīng)用光敏劑及光源選擇性破壞病變組織的治療技術(shù)，由于其低毒性、高選擇性、微創(chuàng)及可以重復(fù)治療等特點(diǎn)目前在臨床上已得到了廣泛的應(yīng)用與研究。近年來(lái)對(duì)于日光性角化病這一癌前病變的光動(dòng)力治療技術(shù)也日趨成熟。本文將光動(dòng)力技術(shù)對(duì)日光性角化病的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

光動(dòng)力；日光性角化病；ALA-PDT；MAL-PDT

日光性角化?。╝ctinic keratoses，AK），又稱光線性角化病或老年性角化病，是一種因不典型表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增生而引起的皮膚損害。多見于中年以上男性，皮損多見于面部、頭皮、前臂伸側(cè)、手背等日光暴露部位。AK目前被認(rèn)為是一種皮膚癌前病變，有向鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年約有0.025%～16%的AK患者進(jìn)展為SCC[1]。AK的發(fā)病與多種因素有關(guān)。主要與紫外線暴露，特別是UVB密切相關(guān)，還與性別、年齡、遺傳易感性、免疫抑制相關(guān)[2]。臨床表現(xiàn)為紅到淡褐色或灰白色圓形、不規(guī)則形角化性丘疹，境界清楚，表面附著粘著性鱗屑，大小不等，皮損呈多發(fā)性，亦有為單發(fā)者，慢性病程，常無(wú)自覺癥狀。由于AK有潛在癌變的風(fēng)險(xiǎn)，所以早期積極治療是很有必要的。目前AK的治療方法主要包括冷凍治療、手術(shù)切除、光動(dòng)力療法、局部藥物治療、化學(xué)剝脫等方法，也有許多學(xué)者聯(lián)合多種方法治療，取得更滿意療效。其中光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）是近年來(lái)用于治療日光性角化病的一項(xiàng)新興技術(shù)，尤其適用于那些不能耐受手術(shù)、多發(fā)性或面積廣泛的皮損。由于其對(duì)腫瘤組織有較好的親和性，可選擇型殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)周圍正常組織無(wú)明顯損傷，且痛苦小，無(wú)瘢痕形成，不受皮損部位和數(shù)目的限制等有點(diǎn)，已逐漸在臨床中廣泛應(yīng)用及推廣。本文就PDT在AK中的治療進(jìn)展做一綜述。

1　PDT治療AK的機(jī)制及方法

1.1PDT治療AK作用機(jī)制：PDT治療AK通常選擇5-氨酮戊酸散（5-aminolevulinic acid，ALA）或它的甲基衍生物（5-methyl aminolaevulinate，MAL）作為光敏劑，兩者在光源的作用下會(huì)生成原卟啉Ⅸ（PpIX）---一種內(nèi)源性光敏劑，此物質(zhì)會(huì)快速選擇性富集于腫瘤組織中，同時(shí)光敏劑在光源的照射下釋放大量的單線態(tài)氧，使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死，同時(shí)造成血管損傷。對(duì)癌細(xì)胞的選擇性破壞作用部分取決于亞鐵螯合酶活性的降低導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PpIX的過(guò)度蓄積[3]。

1.2光敏劑的使用：ALA為血紅蛋白生物合成途徑中親水性低分子量物質(zhì)，是目前唯一可用于透皮吸收的光動(dòng)力藥物。1999年，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)ALA-PDT用于治療非角化過(guò)度型AK。目前最常用的ALA劑型為10%～20%的ALA水溶液。MAL為ALA的酯類衍生物，研究證實(shí)與ALA有相同療效[4]，劑型多為MAL乳膏。與ALA相比，對(duì)細(xì)胞脂雙層有更好的穿透性，即親脂性好，對(duì)腫瘤組織的選擇性更高，且治療過(guò)程中疼痛感輕。我國(guó)目前僅有ALA水溶液劑型。

為了克服水溶液制劑的不穩(wěn)定性、需要新鮮配制的缺點(diǎn)以及乳膏制劑的皮膚滲透性差的缺點(diǎn)，國(guó)外陸續(xù)研制出了ALA的凝膠（BF-200 ALA，biofrontera bioscience gmbH，Leverkusen，germany，濃度為7.8%）和貼片劑型（大小為2cm×2cm，內(nèi)含8mg ALA）。前者較水溶液穩(wěn)定，透皮吸收性好，目前已在歐洲上市，臨床上主要用于AK的治療，后者在貼敷前不需對(duì)皮損進(jìn)行預(yù)處理和避光，照光前患者可以自行撕除貼片，不用清洗，可以配合一些家用便攜光源或日光光動(dòng)力使用，方便易行[5]。

1.3光源的選擇：PpⅨ在410nm藍(lán)光區(qū)域有最大的吸收峰值，在505nm、540nm、580nm和635nm也有小吸收峰值，且所有的吸收峰值均在可見光范圍內(nèi)，故藍(lán)光、綠光、紅光和寬譜光源在AK的ALA-PDT中均可激活原卟啉IX。由于藍(lán)光（417nm）在美國(guó)應(yīng)用比較廣泛，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一用于激活A(yù)LA的光源。藍(lán)光的波長(zhǎng)相對(duì)較短，穿透深度僅1～2mm，故常用于治療淺表性皮損如非肥厚型AK[6]；紅光（630nm）穿透較深，更適合治療肥厚型AK，是現(xiàn)在最常用的光源；而包括IPL在內(nèi)的寬譜光源則有減輕光損傷的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)DA-PDT( daylightactivated，日光PDT) 因其光譜的可行性和治療方式的便捷性受到關(guān)注，目前在國(guó)外已開始逐漸推廣應(yīng)用于AK的治療。有些學(xué)者認(rèn)為AK的光動(dòng)力治療還可以同時(shí)聯(lián)合使用多種光源，對(duì)于單獨(dú)AK皮損可以先選擇低能量的PDL，隨后可使用IPL，最后使用藍(lán)光/或紅光照射[3]。

1.4治療前皮膚準(zhǔn)備：滿意的治療效果與治療前的充分準(zhǔn)備是密不可分的。角質(zhì)層是光敏劑滲透的最大障礙。角化過(guò)度的皮損在光動(dòng)力治療前可經(jīng)過(guò)輕刮以利于藥物滲透。否則，光敏劑優(yōu)先被過(guò)度角化的鱗屑吸收而非治療的靶組織。減少角質(zhì)層厚度的方法也包括化學(xué)換膚、膠帶剝離、微晶磨皮術(shù)及丙酮皮膚脫脂[7]。除此之外，為增加病損部位光敏劑的吸收，可采用提高局部皮膚溫度、點(diǎn)陣激光后敷藥、加壓封包等光敏劑給藥方式的改良措施。

1.5敷藥時(shí)間：FDA推薦5-ALA敷藥時(shí)間為14h～18h，隨后使用藍(lán)光照射。然而，敷藥時(shí)間較長(zhǎng)易導(dǎo)致ALA-PDT不良反應(yīng)率增加，短時(shí)間敷藥（1h～3h）已經(jīng)證實(shí)對(duì)AK有同樣療效。國(guó)外學(xué)者M(jìn)elanie Palm推薦AK的光動(dòng)力治療敷藥時(shí)間為60min，對(duì)于較厚、較大或侵襲性皮損，建議治療區(qū)域封包敷藥時(shí)間3h[3]。

2　AK光動(dòng)力治療的臨床應(yīng)用

近年來(lái)，大量的研究數(shù)據(jù)支持ALA-PDT和MAL-PDT對(duì)AK有良好的療效，目前許多國(guó)家AK的專家共識(shí)及治療指南中均已納入PDT，在歐洲光動(dòng)力治療指南中，PDT證據(jù)級(jí)別I級(jí)，推薦等級(jí)A[8]。以下我們對(duì)近年來(lái)AK光動(dòng)力治療的臨床研究進(jìn)行總結(jié)和歸納。

2.1ALA-PDT：ALA可以聯(lián)合多種光源治療AK，對(duì)于較薄的或非肥厚型AK多聯(lián)合藍(lán)光治療。2006年的一項(xiàng)多中心IV期臨床研究中，研究者也選擇ALA與藍(lán)光（能量密度10J/cm2）聯(lián)合治療110名非肥厚型面部和頭皮AK患者，60%的患者在2個(gè)月后重復(fù)治療一次，其余僅經(jīng)過(guò)一次ALA-PDT。第4月時(shí)AK的完全清除率達(dá)86%，第12月逐漸下降至78%。此項(xiàng)長(zhǎng)期研究表明ALA-PDT對(duì)于面部及頭皮的非肥厚型AK安全有效，12月后復(fù)發(fā)率19%，在可接受的范圍之內(nèi)[9]。除頭面部皮損外，有研究顯示四肢AK經(jīng)PDT治療有也有較好改善。美國(guó)學(xué)者Willey[10]的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)聯(lián)合溫度調(diào)節(jié)的PDT治療四肢AK的有效性和耐受性。對(duì)20例患者采用20%ALA水溶液，417nm藍(lán)光照射（能量10J/cm2），敷藥時(shí)間為1h，期間一側(cè)肢體給予加溫措施。在治療前、治療后1周、2個(gè)月、6個(gè)月檢測(cè)皮損數(shù)目和整體的改善情況。結(jié)果表明，在2個(gè)月和6個(gè)月后雙側(cè)皮損均有明顯改善，加熱側(cè)的平均皮損清除率顯著高于對(duì)照側(cè)，加熱側(cè)局部PDT不良反應(yīng)較對(duì)照側(cè)明顯，但均能耐受。因此，ALA結(jié)合藍(lán)光治療AK安全有效，在ALA敷貼期間加熱皮膚可以提高肢端AK的PDT治療效果。

由于紅光的穿透性好，ALA與其聯(lián)合治療AK在臨床中應(yīng)用的更為廣泛，已有大量的文獻(xiàn)證實(shí)其有效性。Buinauskaite[11]等在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床觀察中，評(píng)估了ALA-PDT治療頭面部AK的療效及副作用。他們選擇了38例經(jīng)組織病理確診為AK的患者并分為兩組，20%ALA溶液患處局部封包4h后，左右側(cè)面部分別接受寬譜紅光照射（波長(zhǎng)570～670nm，能量密度分別為70J/cm2或100J/cm2），每2周治療1次，共治療2次。治療結(jié)束后3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果示不同照光劑量的兩組療效和副作用無(wú)明顯差異。70J/cm2組完全清除率分別為100%和92.1%，100J/cm2組完全清除率分別為92.1%和84.2%。由此可見，ALA聯(lián)合能量密度為70J/cm2紅光治療輕中度AK安全有效。Goldberg等[12]對(duì)88個(gè)AK皮損予以局部外用20%ALA乳劑, 給藥后4-8h進(jìn)行紅光照射。治療后1年觀察隨訪,60%的AK皮損明顯消除, 在一年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新的皮膚癌, 并證明了ALA-PDT是可以用于預(yù)防皮膚癌的一個(gè)有價(jià)值的選擇。Hong[13]的一項(xiàng)在關(guān)于觀察ALA-PDT治療中國(guó)AK患者療效的研究中，對(duì)42例患者的52處皮損采用20%ALA封包5h后，630nm紅光照射（能量密度100mW /cm2）30min。治療后1個(gè)月評(píng)估療效，皮損完全清除率為85.71%。未完全治愈的皮損接受第2-3次治療后最終被清除。治療結(jié)束后未出現(xiàn)瘢痕及色素沉著。

隨著透皮性更好的ALA凝膠與ALA貼片的問(wèn)世，歐洲已有越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注其對(duì)AK的臨床療效。BF-200 ALA是當(dāng)前西歐已上市的臨床上用于AK治療的PDT光敏劑。在一項(xiàng)BF-200ALA與MAL乳膏對(duì)比治療AK的多中心隨機(jī)單盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，BF-200 ALA與MAL乳膏和安慰劑的應(yīng)用比例為3:3:1。600例患者的頭面部皮損接受1次PDT，如3個(gè)月后皮損未消退，再重復(fù)治療。結(jié)果顯示，BF-200 ALA-PDT組患者治愈率優(yōu)于安慰劑組(分別為78.2%和17.1%)，末次治療后3個(gè)月時(shí)皮損完全清除率分別為90.4%和37.1%。BF-200 ALA組治療終點(diǎn)完全清除率高于MAL乳膏組，分別為78.2%和64.2%[14]。在最近報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)中，研究者對(duì)面部或頭皮輕中度多發(fā)性皮損AK患者94例進(jìn)行BF-200 ALA-PDT療效觀察，PDT治療1次或2次（LED紅光，波長(zhǎng)均635nm±9nm，能量37J/cm2，1次PDT治療后12周如皮損未消退，再重復(fù)治療1次)。BF-200 ALA-PDT組的治愈率顯著優(yōu)于安慰劑(分別為90.9%和21.9%，P＜0.0001)，末次治療后皮損清除率分別為94.3%和32.9%[15]。

ALA貼片PDT不但簡(jiǎn)單易操作，而且臨床證實(shí)其安全有效。Szeimies[16]等的兩個(gè)獨(dú)立隨機(jī)平行組(優(yōu)效性試驗(yàn)：ALA貼片PDT/安慰劑-PDT，非劣效試驗(yàn)：ALA貼片PDT/冷凍）Ⅲ期研究中對(duì)ALA貼片PDT治療AK進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，治療后每3個(gè)月隨訪觀察1次，共12個(gè)月。360例患者中316例患者完成了隨訪。單次治療后12個(gè)月時(shí)，ALA貼片PDT的療效仍顯示優(yōu)于安慰劑-PDT和冷凍治療（P＜0.001），單一皮損的有效率兩個(gè)ALA貼片PDT組分別為63%和79%，冷凍組63%，安慰劑一PDT組為9%。且ALA貼片PDT組的復(fù)發(fā)率低于冷凍組，3l%的冷凍組皮損1年后仍有色素減退斑，而ALA貼片PDT色素減退為0和3%。

2.2MAL-PDT：MAL由于其親脂性較好,有更強(qiáng)的組織穿透力及組織特異性。其膏體濃度為160mg/g，封包應(yīng)用后常聯(lián)合紅光治療AK。MAL目前在美國(guó)被批準(zhǔn)治療光線性角化病, 在歐洲多個(gè)國(guó)家應(yīng)用于非黑素瘤性皮膚癌。

Luiz[17]等對(duì)59名面部AK患者進(jìn)行MAL-PDT治療觀察，皮損處外用MAL乳膏后封包2.5-3h后，使用紅光（632nm，37J/cm2）照射8min，12周后53名患者經(jīng)過(guò)1次MAL-PDT治療，皮損達(dá)到完全清除，且色斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、細(xì)紋等光老化癥狀也得以改善，其余6名患者由于皮損未完全清除接受了第2次MAL-PDT治療。一個(gè)解剖結(jié)構(gòu)區(qū)域范圍內(nèi)的PDT可選擇性破壞整個(gè)區(qū)域內(nèi)的癌前期病變組織，因此對(duì)于多發(fā)性AK，MAL-PDT相對(duì)于其他治療方法具有更好的優(yōu)勢(shì)，而且許多學(xué)者也發(fā)現(xiàn)PDT在治療AK的同時(shí)，也有助于改善光老化。韓國(guó)學(xué)者Bo-Kyung Kim[18]對(duì)10位多發(fā)性AK患者進(jìn)行MAL-PDT治療觀察，經(jīng)過(guò)3h的MAL乳膏封包后，使用37J/cm2紅光照射，分別在第0、4、16、20周進(jìn)行治療，每次治療后使用UVA下的熒光顯像等對(duì)皮損的數(shù)量和形態(tài)進(jìn)行評(píng)估，在治療前及第16周時(shí)分別取組織活檢對(duì)比治療前后的皮損病理變化。結(jié)果示所有患者治療結(jié)束后皮損有顯著改善，平均清除率為85.96%，組織病理學(xué)下顯示AK的不典型增生及基底細(xì)胞排列紊亂較前明顯改善。且光老化的癥狀從外觀上可見紅斑、皺紋、皮膚粗糙等好轉(zhuǎn)，組織病理學(xué)顯示毛細(xì)血管擴(kuò)張、日光彈性組織變性減少，可見膠原再生。

2.3日光光動(dòng)力( daylight photodynamic therapy，DLPDT）：近年來(lái)，由于DL-PDT光譜的可行型和治療的便攜性，越來(lái)越多的學(xué)者采用此方法治療AK，和傳統(tǒng)紅光效果類似，而且疼痛較小。但由于日光是需要合適的光線，會(huì)受到季節(jié)、天氣等因素影響，并非所有地區(qū)都適合。

DL-PDT多與MAL聯(lián)合治療。Wiegell[19]等在一項(xiàng)隨機(jī)多中心研究中，將145名患者頭面部的2768個(gè)皮損按嚴(yán)重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)，觀察MAL-DL-PDT療效。結(jié)果示90min組和150min組的皮損反應(yīng)無(wú)差異，Ⅰ級(jí)皮損平均消退率則高于Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，分別為75.9%、61.2%和49.1%。因皮損分級(jí)判斷及皮損的預(yù)處理不同，不同中心的Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)皮損清除率差異較大。研究中還發(fā)現(xiàn)，在接受到有效光劑量＞3.5J/cm2的患者中，光劑量與治療反應(yīng)率沒有相關(guān)性。由此可見，DL-PDT適用于治療淺表的或較薄的AK，照光時(shí)間減少至90min，并不會(huì)明顯降低療效。Rubel[20]等在一項(xiàng)多中心單盲隨機(jī)對(duì)照研究中觀察DL-PDT與傳統(tǒng)PDT在AK治療上的療效。100例AK患者的一側(cè)面部皮損采用DL-PDT，另一側(cè)使用傳統(tǒng)PDT，結(jié)果示治療結(jié)束12周后兩者的皮損完全清除率分別為89.2%和92.8%，96%的輕度AK經(jīng)過(guò)DL-PDT治療后24周仍維持在完全清除狀態(tài)。且DL-PDT組疼痛程度低，患者更易耐受。可見DL-PDT與傳統(tǒng)PDT治療輕度AK療效相當(dāng)，不良反應(yīng)少，患者依從性好。

2.4PDT與其他方法聯(lián)合治療AK：雖然光動(dòng)力治療已經(jīng)取得了很好的效果，但是由于穿透性有限，有一些肥厚型皮損單獨(dú)使用PDT治療效果欠佳。因而聯(lián)合藥物或其他輔助設(shè)備可以增加治療深度，從而增強(qiáng)療效。

AFXL技術(shù)由于其微創(chuàng)性近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注，許多學(xué)者嘗試將點(diǎn)陣餌激光或CO2點(diǎn)陣激光與PDT聯(lián)合以促進(jìn)光敏劑吸收，從而提高PDT療效。Togsverd-Bo[21]對(duì)比AK區(qū)域治療中AFXL-PDT與傳統(tǒng)PDT的有效性和安全性。15例AK患者頭面部對(duì)稱性分布的皮損共212個(gè)，治療前所有皮損均予預(yù)處理刮除，一側(cè)頭面部皮損區(qū)域再予AFXL 微創(chuàng)處理，兩側(cè)PDT治療時(shí)均采用MAL乳膏敷藥3h后紅光照射，能量37J/cm2。在治療后3個(gè)月評(píng)估療效，AFXL-PDT側(cè)和單一PDT皮損完全清除率分別為88% 和59%。對(duì)于Ⅰ級(jí)AK，AFXL-PDT側(cè)皮損均完全消退，PDT側(cè)完全清除率為80%，同時(shí)，AFXL-PDT還可減少皮損復(fù)發(fā)和改善光老化。另有一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)非雙盲試驗(yàn)[22]也證實(shí)了AFXL-PDT的療效優(yōu)于單一PDT。研究者將45名AK患者的271個(gè)皮損納入研究，在PDT前有23名患者的135個(gè)皮損先經(jīng)過(guò)2 940nm點(diǎn)陣餌激光進(jìn)行預(yù)處理，然后所有患者均行MAL-PDT治療，分別在治療結(jié)束后的第1、2、4周，第6、12月進(jìn)行療效、不良反應(yīng)及患者滿意度評(píng)估。結(jié)果示AFXL-PDT與單一PDT的皮損完全清除率分別為86.9%和61.2%，且AFXL-PDT對(duì)于治療Ⅲ級(jí)AK皮損更有優(yōu)勢(shì)，與單一PDT組分別為69.4%和32.5%。AFXL-PDT組的皮損復(fù)發(fā)率低于單一PDT組（9.7%和26.6%），同時(shí)AFXL-PDT可以更明顯的改善光老化。AFXLPDT不良反應(yīng)發(fā)生率較高，較易出現(xiàn)紅斑和色素沉著，但多為輕度的，患者容易接受。

國(guó)外有學(xué)者[23]將微針聯(lián)合PDT治療AK，發(fā)現(xiàn)與單一PDT治療對(duì)比療效增強(qiáng)不明顯，但對(duì)皮膚粗糙、膚色暗沉等光老化有所改善。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)梅花針叩刺預(yù)處理也可以增強(qiáng)ALA-PDT治療AK的療效，而不增加不良反應(yīng)[24]。除此之外，也有研究者聯(lián)合PDT及藥物治療AK。Serra-Guillén[25]等觀察聯(lián)合MAL-PDT與5%咪喹莫特乳膏治療AK的療效，結(jié)果示聯(lián)合治療組的完全皮損清除率為37.5%，明顯優(yōu)于單一PDT組和咪喹莫特組（10%和27%）。Martin[26]等報(bào)道將ALAPDT聯(lián)合5-FU治療3名老年AK患者，并與單獨(dú)ALA-PDT治療進(jìn)行對(duì)比觀察，結(jié)果示前者療效更佳，且能減少癌變區(qū)域復(fù)發(fā)和最大程度上改善皮膚外觀。

3　展望

ALA-PDT或MAL-PDT現(xiàn)已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于AK治療中，隨著光動(dòng)力三要素中光敏劑、光源設(shè)備或新方案的推陳出新，治療方案也更趨成熟和完善。PDT不但能有效的去除AK皮損，同時(shí)對(duì)于光老化也有一定程度的改善，故相對(duì)于其他治療方法有很大的優(yōu)勢(shì)。PDT聯(lián)合其他物理方法或藥物的綜合治療給患者帶來(lái)更優(yōu)化的治療選擇。而如何選擇合適的光敏劑劑型、濃度、激光光源及參數(shù)、給藥方式、敷藥時(shí)間長(zhǎng)短等，還需在我們以后的臨床和科研中不斷摸索，才能進(jìn)一步完善治療方案，以確保在達(dá)到最好療效的同時(shí)將不良反應(yīng)降至最低。

[1]Lee Y,Baron E.Photodynamic therapy:current evidence and applications in dermatology[J].Semin Cutan,2011,30(4):199-209.

[2]Berman B,Cockerell CJ.Pathobiology of actinic keratosis: ltraviolet-dependent keratinocyte proliferation[J].J Am Acad ermatol,2013,68(1Suppl ):S10-S19.

[3]Melanie Palm,Mitchel P.Goldman.Aminolevulinic Acid: Actinic Keratosis and Photorejuvenation [M].Photodyn Ther Dermatol,2011:5-29.

[4]Dong-Yeob Ko,Ki-Ho Kim,Ki-Hoon Song.Comparative Study of Photodynamic Therapy with Topical Methyl Aminolevulinate versus 5-Aminolevulinic Acid for Facial Actinic Keratosis with Long-Term Follow-Up[J].Ann Dermatol,2014,3(26):321-331.

[5]孫彩虹,顧恒.皮膚病的光動(dòng)力診斷與治療[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘皮膚科學(xué)[J].2015,32(2):119-127.

[6]Melanie Palm and Mitchel P.Goldman.Aminolevulinic Acid: Actinic Keratosis and Photorejuvenation[M].Cutaneous and Cosmetic Laser Surg,2011:1-26.

[7]Goldberg DJ.Photodynamic therapy in skin rejuvenation[J].Clin Dermatol,2008,26(6):608-613.

[8]Morton CA,Szeimies RM,Sidoroff A,et al.European guidelines for topical photodynamic therapy part 1: treatment delivery and current indications - actinic keratoses,Bowen's disease,basal cell carcinoma[J].J European Acad Dermatol Venereol,2013,27(5):536-544.

[9]Tschen EH,Wong DS,Pariser DM,et al.Photodynamic therapy using aminolaevulinic acid for patients with nonhyperkeratotic actinic keratoses of the face and scalp: phase IV multicentre clinical trial with 12-month follow up[J].Br J Dermatol,2006,155(6): 1262-1269.

[10]Willey A,Anderson RR,Sakamoto FH.Temperature-modulated photodynamic therapy for the treatment of actinic keratosison the extremities: a pilot study[J].Dermatol Surg,2014,40(10): 1094-1102.

[11]Buinauskaite1 E,Maciulaitis R,Buinauskiene J.Topical photodynamic therapy of actinic keratoses with 5-aminolevulinic acid: Randomized controlled trial with six months follow-up[J].J Dermatolog Treat,2014,25(6): 519-522.

[12]Goldberg LH,Landau JM,Moody MN,Marquez D,Jih M,Kimyai-Asadi A,Friedman PM,Busch A,Vergilis -Kalner I J .Evaluation of the chemopreventative effect s of ALA PDT in patients with multiple actinic keratoses and a history of skin cancer[J].J Drugs Dermatol,2012,May,11(5):593 -597.

[13]Hong Cai,Yi-Xia Wang,Ping Sun,et al.Photodynamic therapy for facial actinickeratosis: A clinical and histological study inChinese patients [J].Photodiagn Photodyn Ther,2013,10(3): 260-265.

[14]Dirschka T,Radny P,Dominicus R,et al.Long-term (6 and 12 months) follow-up of two prospective,randomized,controlled phase III trials of photodynamic therapy with BF-200 ALA and methyl aminolaevulinate for the treatment of actinic keratosis[J].Br J Dermatol,2013,168(4): 825-836.

[15]Reinhold U,Dirschka T,Ostendorf R,et al.A randomized,doubleblind,phase III,multi-centre study to evaluate the safety and efficacy of BF-200 ALA (Ameluz?) versus placebo in the field-directed treatment of mild to moderate actinic keratosis with photodynamic therapy (PDT) when using the BF-RhodoLED? lamp[J].Br JDermatol,25 JUN 2016,DOI: 10.1111/bjd.14498.

[16]Szeimies RM,Stockfleth E,Popp G,et a1.Long-term follow-up of photodynamic therapy with a self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch:12 months data[J].Br J Dermatol,2010,162(2):410-414.

[17]Luiz Eduardo,Heitor de Sá Gon?alves,Ant?nio Renê Diógenes de Sousa,et al. Photodynamic therapy with methyl aminolevulinate hydrochloride for actinic keratosis and non-melanocytic cutaneous neoplasia[J].Surg Cosmet Dermatol, 2010,2(4):285-290.

[18]Bo-Kyung Kim,Noo Ri Lee,Sang-Yeon Park,et al.Efficacy of photodynamic therapy with laser pretreatment for actinic keratosis and photorejuvenation as evaluated by fluorescent imaging[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed,2015,31: 36-43.

[19]Wiegell SR,Fabricius S,Stender IM,et al.A randomized,multicentre study of directed daylight exposuretimes of 1 (1/2 ) vs.2 (1/2) h in daylightmediated photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate in patients with multiple thin actinic keratoses of the face and scalp[J]. Br J Dermatol,2011,164 (5):1083-1090.

[20]Rubel DM,Spelman L,Murrell DF et al.Daylight PDT with methyl aminolevulinate cream as a convenient,similarly effective,nearly painless alternative to conventional PDT in actinic keratosis treatment: a randomised controlled trial[J].Br J Dermatol,2014,171: 1164-1171.

[21]Togsverd-Bo K,Haak CS,Thaysen-Petersen D,et al.Intensified photodynamic therapy of actinic keratoses with fractional CO2laser: a randomized clinical trial[J].Br J Dermatol,2012,166( 6):1262-1269.

[22]DY Ko,SY Jeon,KH Kim,et al.Fractional erbium: YAG laserassisted photodynamic therapy for facial actinic keratoses: a rando mized,comparative,prospective study[J].European Acad Dermatol Venereol,2013,28(11): 1529-1539.

[23]Torezan L,Chaves Y,Niwa A,et al.A pilot split-face study comparing conventional methyl aminolevulinatephotodynamic therapy (PDT) with microneedling-assisted PDT on actinically damaged skin[J]. Dermatol Surg,2013,39(8) : 1197-1201.

[24]王佩茹,張玲琳,周忠霞,等.梅花針叩刺增強(qiáng)氨基酮戊酸光動(dòng)力治療光線性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌的研究[J].中華皮膚科雜志,2015,48(2):80-84.

[25]Serra-Guillén,Nagore,Hueso,et al.A randomized pilot comparative study of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy vs.imiquimod 5% vs.sequential application of both therapies in immunocompetent patients with actinic keratosis: Clinical and histologic outcomes[J].J Am Acad.Dermatol,2012,66(4):131-137.

[26]Martin,G.Prospective,case-based assessment of sequential therapy with topical Fluorouracil cream 0.5% and ALA-PDT for the treatment of actinic keratosis[J].J Drugs Dermatol,2011,10(4),372-378.

編輯/張惠娟

Research progress in photodynamic therapy of actinic keratoses

QIU Meng,ZOU Xian-biao
(Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China)

Photodynamic therapy is a combinative treatment technology of photosensitizer and light which can destroy diseased tissue selectively. This therapy is more and more widely used in clinic because of its low toxicity and high selectivity and minimally invasive and repeatable treatment. In recent years, the technology of photodynamic therapy for actinic keratoses which is recognized as the precancerous lesions is becoming mature.The article reviews the progress of photodynamic treatment in actinic keratoses.

photodynamic; actinic keratoses; ALA-PDT; MAL-PDT

R758

A

1008-6455（2016）11-0119-05

解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金，基金名稱：光動(dòng)力療法對(duì)白念珠菌生物膜的抑制作用研究(2014FC-TSYS-1017)

鄒先彪，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科主任，副主任醫(yī)師，博士；研究方向光動(dòng)力療法、皮膚鏡圖像診斷、銀屑病、白癜風(fēng)、性病等；E-mail:xbzou@126.com

2016-06-27

2016-09-25