童隨陽 夏豪 王欣 李磊

綜述

心房顫動合并慢性腎臟疾病患者抗凝治療的研究進展

童隨陽 夏豪 王欣 李磊

心房顫動； 慢性腎臟病； 腦卒中； 抗凝治療

隨著高血壓、糖尿病、肥胖發(fā)病率的上升，慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率在過去10年里上升了1倍，已成為全球重大的健康問題[1]。心房顫動（簡稱房顫，atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常之一，流行病學調查顯示，我國房顫總患病率為0.77%，且隨著年齡的增長，房顫的發(fā)病率也逐漸增加[2]。房顫和CKD常同時存在，大約1/3的房顫患者患有CKD，約有15%的CKD患者患有房顫，房顫和CKD各自都與腦血管意外事件（cerebrovascular accident，CVA）的高風險相關[3]。當這兩種疾病并存時，尤其是老年人，突發(fā)腦卒中的風險大、后果嚴重。研究表明，房顫患者通過華法林治療可以減少60%腦卒中的風險[4]。然而應用華法林治療這一獲益對于房顫合并終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者是否存在還是未知的。本文分析了房顫合并CKD患者腦卒中的風險，以及這些患者長期抗凝治療的獲益和風險，對新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOACs）和這個特殊的患者群體應用NOACs的影響也作了總結。

1 房顫合并CKD患者腦卒中風險

房顫以左心房形成附壁血栓為特征。研究顯示，血小板激活和內皮細胞功能障礙為房顫患者形成血栓栓塞（thromboembolism，TE）創(chuàng)造了條件。流行病學調查顯示，房顫的存在使CVA發(fā)生的風險增加了3～5倍。有研究報道，CKD患者存在血小板活化、內皮細胞功能障礙和慢性低度炎癥[5]。房顫和CKD患者都存在高凝狀態(tài)，都以增加CVA發(fā)生的風險為特征。長期抗凝治療是存在中度到高度血栓栓塞性并發(fā)癥風險的房顫患者的標準治療。大多數中度CKD患者死于心血管疾病而不是發(fā)展到ESRD，CKD患者冠狀動脈疾病和腦卒中的負擔更重[6]。Tsukamoto等[7]報道，CKD 3期和4期是動脈粥樣硬化性血栓和心源性血栓導致的CVA的獨立預測因素。Bansal等[8]的研究表明，房顫增加ESRD的發(fā)生率（HR=1.67，95%CI 1.46～1.91），提示房顫是 CKD患者進展為 ESRD的獨立危險因素。Hoshino等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，CKD 3～4期的患者腦卒中和死亡風險明顯增加。Zimmerman等[10]的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，合并房顫的ESRD患者與未合并房顫的ESRD患者相比，死亡率（26.9/100人年比13.4/ 100人年）和腦卒中的風險（5.2/100人年比1.9/100人年）更高。

根據到目前為止的大量研究顯示，房顫對于血液透析（hemodialysis，HD）患者血栓栓塞性CVA的發(fā)生影響不同。Wetmore等[11]對56 734例HD治療的患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)5629例患者進展為慢性房顫，且與缺血性腦卒中密切相關（HR=1.26，95%CI 1.06～1.49）。Wizemann等[12]進行的DOPPS研究報道，HD合并房顫的患者CVA風險增加了28%。但Wiesholzer等[13]和Genovesi等[14]報道，對于HD患者，房顫的存在與CVA風險增加無關。房顫合并CKD患者腦卒中更嚴重，且死亡率更高，需要對這些患者進行適當的醫(yī)療管理，以降低較高的CVA發(fā)病率和死亡率。

2 房顫與CKD患者腦卒中及出血風險評分系統(tǒng)

目前，臨床上應用最廣泛的評價腦卒中與血栓風險的評分是CHADS2和CHA2DS2-VASc評分（慢性心力衰竭/左心室收縮功能異常、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作或血栓栓塞史、血管疾病、年齡65～74歲、女性）。Kornej等[15]對2069例接受導管射頻消融術的房顫患者平均隨訪了18個月，研究表明，將CKD列入評分后的R2CHADS2評分較CHADS2評分更能有效地評估腦卒中及血栓風險。但也有研究提出了不同意見。Roldán等[16]的研究將CKD列為腦卒中評分的獨立危險因素，但結果表明CKD并沒能增加CHADS2和CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)對腦卒中的預測價值。目前，現(xiàn)有的房顫管理指南尚未將CKD列為腦卒中評分的獨立危險因素，CKD是否能增加CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)對腦卒中的預測價值仍期待更多研究證實。

臨床實踐中常采用HAS-BLED［高血壓、腎功能或肝功能異常、腦卒中、出血史或出血傾向、不穩(wěn)定的國際標準化比值、老年人（＞65歲）、藥物或酒依賴］出血風險評分來作為房顫和CKD患者主要出血風險的預測。Lip等[17]對5種出血風險評分系統(tǒng)進行比較，結果顯示，HAS-BLED在整個隊列及僅口服華法林組中預測出血風險最精確。Barrios等[18]的研究表明，CKD是房顫患者常見的并發(fā)癥，尤其是在那些永久性房顫或CHA2DS2-VASc≥2的患者，盡管這些患者發(fā)生腦卒中的風險很高，但35.5%的患者并沒有接受恰當的抗凝治療。

3 房顫合并CKD患者的抗凝治療

ESRD患者與沒有ESRD患者相比有明顯較高的血管疾病風險，HD進一步加速血管鈣化及動脈粥樣硬化的過程。ESRD患者也存在高凝狀態(tài)[19]。Vazquez等[20]研究表明，ESRD合并房顫患者CVA事件的發(fā)生率是ESRD不合并房顫患者的4.6～17倍。Olesen等[21]報道稱，華法林治療能顯著降低中度CKD和HD患者栓塞性CVA發(fā)生的風險，但主要出血風險增加。Knoll等[22]報道，房顫合并HD未使用香豆素的患者，與使用香豆素的患者相比，有更高的死亡率（HR=3.9，95%CI 2.16～7.04，P＜0.01）。AMADEUS[23]試驗表明，房顫合并腎功能損害（CrCl≤30 ml/min）的患者應用抗凝治療腦卒中發(fā)生率增加了1倍，主要出血事件增加了60%。

Kooiman等[24]的研究表明，維生素K拮抗劑（Vitamin K antagonists，VKAs）治療房顫合并嚴重CKD患者（eGFR≤30 ml/min）與沒有腎功能損害的患者相比，腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（HR=2.79，95%CI 1.25～6.05）和主要出血事件（HR=1.66，95%CI 0.97～2.86）明顯增高；與中度CKD患者（eGFR：30～60 ml/min）相比，腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（HR=3.93，95%CI 1.71～9.00）和主要出血事件（HR=1.86，95%CI 1.08～3.21） 明顯增高。Winkelmayer等[25]的研究結果顯示，HD患者合并新發(fā)房顫時，華法林不能降低缺血性腦卒中的發(fā)生率，卻使出血性腦卒中的風險增加了1倍。

基于最近的臨床研究，可以得出房顫和ESRD患者使用華法林顯著降低血栓栓塞性CVA的風險，是以更高的出血風險為代價的結論。長期華法林抗凝治療的患者CVA發(fā)病率增加的報告，呼吁我們在管理這些患者時要額外警惕。

4 CKD患者使用華法林存在的特殊問題

近年來，在華法林抗凝治療過程中，相關學者提出華法林相關腎?。╳arfarin related nephropathy，WRN）的概念。多數研究認為，華法林服用過量（INR＞3.0）可能導致急性腎損傷。臨床上不論有無臨床出血的相關證據，發(fā)現(xiàn)INR＞3.0的患者1周內血肌酐不明原因升高≥26.52 μmol/L即可診斷為WRN。Brodsky等[26]對15 258例服用華法林的患者隨訪了 5年，發(fā)現(xiàn) 33.0%的 CKD患者發(fā)展為WRN，而無CKD的患者也有16.5%發(fā)展為WRN。腎小球出血、紅細胞管型阻塞腎小管可能是急性腎臟損傷的主要機制。

Brodsky等[27]報告了9例華法林導致急性腎損傷的患者。組織病理學檢查顯示，所有患者都有腎小球出血、急性腎小管損傷的證據。在這種情況下，有6例患者沒有從急性腎損傷中恢復，其都是老年人和CKD患者。盡管WRN是華法林治療中度CKD患者的罕見并發(fā)癥，但華法林誘導的腎小球出血，導致嚴重的慢性腎功能衰竭，并后續(xù)進展為ESRD的過程似乎是獨一無二的。

5 新型口服抗凝藥物

房顫患者長期抗凝治療可以顯著減少腦卒中的風險。在過去的半個世紀，VKAs是唯一可供選擇的藥物。但VKAs治療指數狹窄，劑量-反應不可預知，與多個食品或藥品相互影響，需要頻繁監(jiān)測來避免藥物過量導致的出血或用量過少導致的TE。所有這些特點都促使我們尋找像華法林一樣有效但更容易管理和不需要監(jiān)測的藥物。NOACs像直接凝血酶抑制劑（DTI）達比加群酯，直接Xa因子抑制劑阿哌沙班、利伐沙班和依杜沙班，以凝血酶或Xa因子為靶點，起效迅速，且藥效很少持續(xù)24小時。

Ruff等[28]發(fā)表的一篇針對房顫患者新型OACs和華法林治療的薈萃分析顯示，NOACs與華法林相比顯著降低了腦卒中和系統(tǒng)性栓塞事件風險（降低幅度達到19%），降低幅度主要得益于出血性腦卒中發(fā)生率的降低。NOACs雖然可顯著降低患者全因死亡率和顱內出血發(fā)生率，但增加了胃腸道出血。

5.1 達比加群 達比加群酯是一種口服直接起效的藥物，可逆性抑制暴露的或血凝塊包圍的凝血酶。達比加群酯是一種前體藥物，口服后迅速轉化為活性藥物達比加群。達比加群主要在肝臟和腎臟通過P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）代謝。同時口服強有力的P-gp抑制劑如奎尼丁等可通過減少達比加群的清除來增加血藥濃度。RE-LY試驗[29]評估了18 113例房顫患者，隨訪2年。研究表明，達比加群110 mg與華法林受試者相比腦卒中或系統(tǒng)性栓塞比率無顯著差異，但主要出血事件較華法林患者顯著降低。達比加群150 mg較華法林受試者腦卒中或系統(tǒng)性栓塞比率無顯著降低，主要出血事件與華法林患者相比無顯著差異。三組患者死亡率無顯著差異。心肌梗死發(fā)生率達比加群組明顯增高。研究還指出，隨著CrCl下降，與口服華法林患者相比，達比加群主要出血事件發(fā)生率逐步增加。

5.2 利伐沙班 利伐沙班是一種口服直接Xa因子抑制劑，主要從腎臟和肝臟代謝。利伐沙班是P-gp的激酶和CYP3A4強有力的抑制劑，P-gp可能減少藥物的消除，增加藥物的血藥濃度水平。ROCKET-AF研究[30]共納入了CHADS2評分至少2分及以上的14 264例房顫患者。在這個隨機、雙盲試驗中，每天20 mg利伐沙班與服用華法林并調整劑量使INR在2～3之間相比較，利伐沙班組和華法林組腦卒中或系統(tǒng)性栓塞各是每年1.7%和2.2%（RR=0.79，95%CI 0.66～0.96），兩組主要和非主要出血相似，但利伐沙班組顱內出血（0.70%比0.50%，P=0.50）和致命出血（0.20%比0.50%，P=0.003）顯著減少。

5.3 阿哌沙班 阿哌沙班也是口服直接Xa因子抑制劑，通過肝臟CYP3A4、腎臟和腸道等多種途徑代謝消除。強有力的CYP3A4抑制劑，如唑抗真菌、大環(huán)內酯類抗生素和蛋白酶抑制劑可以抑制阿哌沙班的代謝，導致血藥濃度增加。ARISTOTLE研究[31]表明，腦卒中或系統(tǒng)性栓塞在阿哌沙班和華法林組分別是每年1.27%和1.6%（RR=0.79，95%CI 0.66～0.95），主要出血事件分別是每年2.13%和3.09%（HR=0.69，95%CI 0.60～0.80，P<0.01）。阿哌沙班組和華法林組出血性腦卒中的發(fā)生率分別是每年0.24%和0.47%（HR=0.51，95%CI 0.35～0.75，P<0.01），因為任何原因死亡分別是每年3.52%和3.52%（HR=0.89，95%CI 0.80～0.99，P=0.047）。這項試驗的一個顯著特征是，阿哌沙班組中，中度和重度CKD患者主要出血事件發(fā)生率明顯降低（P=0.03）。

5.4 依度沙班 依度沙班是一種可逆性抑制游離或血栓包裹的Xa因子抑制劑，通過肝臟CYP3A4、腎臟和腸道等途徑代謝消除。ENGAGE AF-TIMI 48試驗[32]，對21 105例CHADS2評分≥2的房顫患者應用兩種劑量依度沙班（60 mg或30 mg，一日一次）與華法林（維持INR 2～3）比較。研究表明，兩種依度沙班劑量對房顫患者預防腦卒中及系統(tǒng)性栓塞的效果不劣于華法林，大劑量方案更為有效。大劑量方案缺血性腦卒中發(fā)生率與華法林相似，小劑量方案發(fā)生率則較華法林高。出血性腦卒中及心血管死亡率兩種劑量方案均較華法林明顯降低。與華法林相比，依度沙班的各種出血，包括大出血、顱內出血和致命性出血均降低。

6 結論

房顫合并CKD在老年人中很常見，且與TE高風險相關聯(lián)。在管理這些患者時，預防腦卒中是首要任務。華法林促進血管鈣化和急性腎損傷的結果有待進一步的研究。半個多世紀以來，長期應用華法林抗凝的臨床經驗表明，它在預防房顫患者腦卒中和冠狀動脈疾病中是有益的，且一直被證明是安全的。最新研究已經證明，房顫合并ESRD或HD患者，華法林治療雖然嚴重出血的風險很高，但患者受益明顯。研究表明，與抗凝治療相關的CVA發(fā)病率較高，這些患者應該密切關注CVA的發(fā)生及出血風險。NOACs較華法林治療似乎提供較低出血風險，且沒有腎損害和不需要頻繁監(jiān)測，但是應用這些NOACs的經驗是有限的，長期使用這些藥物對其他器官的影響尚不明確，需要進一步的研究來探索NOACs對于這些高風險的患者減少腦卒中發(fā)病率的安全性和有效性。

其他可以幫助預防腦卒中的治療策略應也該探索，像有針對性可實現(xiàn)和維持竇性心律的抗心律失常的藥物或射頻消融療法。藥物治療的作用可以阻止和逆轉左心房重構，隨之可能減少房顫的發(fā)生，也應該在這些患者中評估。更重要的是，左心耳封堵術預防腦卒中應該進一步研究。

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Research progress of anticoagulation in atrial fibrillation and co-existent chronic kidney disease

Atrial fibrillation； Chronic kidney disease； Stroke； Anticoagulation therapy

國家自然科學基金資助項目（項目編號:81270184）

430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院心血管內科

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.002

R541.6

A

1672-5301（2016）01-0006-05

2015-09-25）