王丹丹，陳勝云，趙性泉

卒中是指由于急性腦循環(huán)障礙所致的局限性或全面性腦功能缺損綜合征。在2010年全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease，GBD）研究報告中提示，卒中已成為全球影響傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）減少的第三大主要疾病，較1990-2010年的20年間，無論是患病人數(shù)、死亡人數(shù)還是總體DALYs減少的疾病排名均有所上升[1-2]。雖然在2013年的GBD研究中卒中的DALYs有所增加，但其排名并沒有改變[3]。在中國，卒中更是超越心血管疾病，成為導(dǎo)致DALYs減少和死亡的第一大原因[4-5]。因此，卒中的診斷、治療與預(yù)防越來越受到人們的關(guān)注與重視。靜脈應(yīng)用阿替普酶進行溶栓治療是改善急性缺血性卒中預(yù)后的最有效方法[6-7]，但不同患者靜脈使用溶栓治療后其臨床預(yù)后及結(jié)局也不盡相同。患者溶栓后的效果及預(yù)后受到許多因素的影響，包括患者年齡、卒中嚴(yán)重程度、癥狀出現(xiàn)到用藥的時間等等[8-9]。

1 關(guān)于溶栓的新聲明

2016年2月，美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）、美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）共同發(fā)布了急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入和排除標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)原理的聲明。在聲明中陳述了部分影響預(yù)后的指標(biāo)與溶栓之間的關(guān)系。其中，關(guān)于不同卒中嚴(yán)重程度與應(yīng)用靜脈溶栓的推薦與2013年AHA/ASA發(fā)布的聲明有些變化，大體總結(jié)為以下幾點：①對于癥狀嚴(yán)重的卒中患者，應(yīng)當(dāng)在癥狀開始3 h內(nèi)靜脈使用阿替普酶。盡管會增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，但仍有臨床證據(jù)證實對這些癥狀嚴(yán)重的卒中患者是有益的（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。②對于癥狀輕微，但是有殘疾可能的卒中患者，應(yīng)當(dāng)在癥狀開始3 h內(nèi)靜脈使用阿替普酶。臨床醫(yī)師在靜脈使用阿替普酶治療上對于這些癥狀輕微但是有致殘可能的卒中患者是不應(yīng)該主觀排除的，因為有臨床證據(jù)證明對于這些患者來說靜脈溶栓是有益的（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。③在癥狀出現(xiàn)3 h內(nèi)對于癥狀輕微且判斷沒有致殘風(fēng)險的卒中患者，靜脈阿替普酶治療是待考慮的。治療的風(fēng)險要與獲益相權(quán)衡；然而，醫(yī)務(wù)人員需要更多的研究來定義未來的風(fēng)險獲益比值（Ⅱb級推薦，C級證據(jù)）[10-11]。

2 癥狀嚴(yán)重的卒中和溶栓治療

起初，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的有關(guān)聲明中對于NIHSS＞22分的卒中患者使用阿替普酶靜脈溶栓治療的觀點是謹(jǐn)慎的，AHA／ASA發(fā)布的關(guān)于靜脈溶栓的聲明中也將NIHSS＞25分作為3～4.5 h溶栓的排除標(biāo)準(zhǔn)之一[11]，因為在兩個相關(guān)的國家神經(jīng)疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)癥狀嚴(yán)重的卒中患者溶栓治療后更容易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化[12]。出血轉(zhuǎn)化是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后最常見的并發(fā)癥，通常與梗死患者血管屏障破壞、缺血再灌注損傷或側(cè)支循環(huán)開放相關(guān)[13-14]。但是實際上，無論是否使用溶栓治療，癥狀嚴(yán)重的卒中患者較癥狀輕微的卒中患者其出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險本身就是高的[15]。并且卒中的嚴(yán)重程度本身就是出血的獨立預(yù)測指標(biāo)之一，與是否進行溶栓治療無關(guān)[16]。雖然既往研究提示，進行溶栓治療的卒中患者中，臨床癥狀輕（NIHSS＜20分）是預(yù)測良好結(jié)局的重要指標(biāo)之一[17]。但是NINDS關(guān)于溶栓治療急性卒中的研究中發(fā)現(xiàn)，卒中的嚴(yán)重程度并不能成為影響預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)，那些臨床癥狀嚴(yán)重（NIHSS＞20分）的卒中患者在使用阿替普酶進行溶栓治療后同樣可以觀察到一個明顯且獨立的治療效果[18]。綜上所述，靜脈使用阿替普酶可以改善那些癥狀嚴(yán)重的卒中患者的臨床預(yù)后，因此醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)把有高出血風(fēng)險作為癥狀嚴(yán)重卒中患者不使用溶栓治療的一個理論依據(jù)[10]。

總結(jié)既往的研究和最近發(fā)表的第三次國際卒中試驗（the third international stroke trial，IST-3）研究，醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)，雖然與癥狀較輕的卒中比較，對臨床癥狀重的卒中患者進行溶栓治療的效果沒有更好，但是與不進行溶栓治療比較，對癥狀嚴(yán)重的卒中患者進行溶栓治療其出現(xiàn)良好結(jié)局的比例還是更大的。在IST-3研究中，醫(yī)務(wù)人員按照NIHSS評分將入組者分為不同亞組，評價其溶栓6個月后的結(jié)局事件（是否存活或獨立生活），發(fā)現(xiàn)整體比較來講，不同亞組間其結(jié)局事件發(fā)生的比例有顯著性差異。具體比較中，發(fā)現(xiàn)隨著卒中的嚴(yán)重程度增加，其發(fā)生良好結(jié)局事件的OR值有逐步的提高，這一結(jié)果雖然沒有經(jīng)過校正，也沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但是醫(yī)務(wù)人員不能不承認(rèn)，這已經(jīng)為癥狀嚴(yán)重的卒中患者進行溶栓治療提供了一個較為積極的證據(jù)[19]。

如上文所提到的NIHSS評分，還有目前在臨床中應(yīng)用的溶栓后出血評分（Hemorrhage After Thrombolysis，HAT），安全治療卒中——顱內(nèi)出血（Safe Implementation of Treatments in Stroke–Intracerebral Hemorrhage，SITS-ICH），缺血性卒中預(yù)測風(fēng)險評分（Ischemic Stroke Predictive Risk Score，iSCORE）評分等等，最近越來越多的評分被廣泛應(yīng)用在卒中患者治療的風(fēng)險評估中[20-23]，這些評分的目的并不在于決定是否要使用阿替普酶溶栓治療，相反的，通過對溶栓患者進行評分，醫(yī)務(wù)人員可以更好地了解其發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險比例有多大[21-24]。

3 癥狀輕微的卒中和溶栓治療

在最初的NINDS研究中，研究者并未對入組患者的NIHSS評分設(shè)置低限，在選擇入組患者時，研究者被要求入組“引起了可檢測的神經(jīng)功能缺損癥狀，如語言、運動、認(rèn)知障礙和（或）凝視，視力障礙或忽視”的缺血性卒中患者。但是到底哪些輕微卒中可以引起致殘結(jié)局卻不是那么簡單和直觀就能被研究者發(fā)現(xiàn)的。一些研究提示，在隨訪3個月時，有相當(dāng)一部分的起初癥狀輕微的卒中患者出現(xiàn)了致殘的臨床表現(xiàn)和癥狀[25-27]，其中一些是預(yù)期出現(xiàn)的運動障礙，還有一大部分是關(guān)于認(rèn)知功能障礙、疲勞、抑郁以及NIHSS評不上分的功能缺陷。雖然有一些卒中癥狀被大多數(shù)卒中?？漆t(yī)生認(rèn)可是可致殘的（如嚴(yán)重的偏癱或失語），但仍有相當(dāng)一部分卒中患者雖然癥狀輕微但仍有不良結(jié)局與預(yù)后的風(fēng)險[27-30]。這些輕微卒中患者有不良預(yù)后的原因多樣，包括了在后續(xù)隨訪時出現(xiàn)再次卒中的風(fēng)險，最初輕微卒中后神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險，或者沒有很好進行NIHSS測評的神經(jīng)功能缺損引起的預(yù)期以外的致殘等等。而那些發(fā)病最初癥狀嚴(yán)重的卒中患者以及影像學(xué)可見的動脈阻塞的患者則有較高的神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險[31-32]。

阿替普酶治療對于一些盡管NIHSS評分很低但有致殘風(fēng)險的卒中患者而言可能是合適的。在一個析因薈萃分析中，NINDS研究者同時采用了5個不同的輕微卒中的定義，并在所有定義的輕微卒中中均發(fā)現(xiàn)了使用阿替普酶是有益的[33]。然而，目前并沒有關(guān)于癥狀輕微且沒有潛在致殘風(fēng)險的卒中患者使用阿替普酶效果的數(shù)據(jù)。因為有近3000個該類卒中患者在NINDS試驗由于癥狀輕微而被排除，在這兩個試驗中，關(guān)于癥狀輕微的卒中有關(guān)的任何分析都是比較困難的。單中心研究和澳大利亞一個大型登記研究提示對輕微卒中患者進行溶栓治療是有益的[34-35]。

在有關(guān)文獻中，癥狀輕微的卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險要遠低于癥狀嚴(yán)重的卒中患者，僅有0～2%[36-39]。然而，這些發(fā)現(xiàn)只在小型研究中得到證實，并且結(jié)果的可信區(qū)間很寬。目前來看，僅有相當(dāng)少數(shù)的靜脈溶栓研究包括了癥狀輕微的卒中患者，因此對于這些患者的風(fēng)險受益比值目前仍是未知的并且需要進行更多的研究給予證實。

當(dāng)然，影響卒中患者靜脈溶栓效果的影響因素還有很多，目前聲明中的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)只是對大部分患者而言是合適的，每一個人都存在著一定的個體差異，不同地區(qū)、種族之間也存在著地域和生活習(xí)慣等的差異，因此對靜脈溶栓的效果也不盡相同。在未來的研究中，醫(yī)務(wù)人員會繼續(xù)關(guān)注與急性缺血性卒中患者靜脈溶栓相關(guān)的因素分析，關(guān)注不同嚴(yán)重程度的卒中患者靜脈溶栓后安全性及有效性的分析，以獲得更加全面的認(rèn)識，探索相關(guān)領(lǐng)域更多的奧秘。

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