李麗君，胡衛(wèi)疆，高雅坤，陳琦，張寧，王春雪

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是發(fā)生于各種類型卒中后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，至少有33%卒中后的幸存者會受到PSD的影響。PSD會造成患者康復(fù)緩慢，是影響患者功能恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，而且還會導(dǎo)致卒中患者心腦血管病事件再發(fā)率升高[2]。已有證據(jù)顯示PSD患者單純使用抗抑郁藥物在較短的時(shí)間內(nèi)很難達(dá)到病情的緩解[3]，而認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)性和操作性，研究證明認(rèn)知行為療法對重度抑郁癥患者具有良好療效[4]，且一般在治療后4周內(nèi)癥狀就會有明顯的改善[5]。本系統(tǒng)評價(jià)旨在評價(jià)認(rèn)知行為療法合并抗抑郁藥物治療對PSD患者的效果，為實(shí)施認(rèn)知行為療法尋找證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入所有發(fā)表的中文和英文關(guān)于認(rèn)知行為療法合并抗抑郁劑治療PSD患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。納入標(biāo)準(zhǔn)：PSD的診斷需符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)或使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）篩查的抑郁患者[6-7]，且抑郁癥狀出現(xiàn)于卒中后。干預(yù)組為在常規(guī)抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上合并認(rèn)知行為療法的PSD患者，而對照組為單一使用抗抑郁藥物治療的PSD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他心理干預(yù)治療方式；②干預(yù)組有抗抑郁藥物治療，對照組無抗抑郁藥物治療；③未交代治療師具備心理干預(yù)資格或接受過相關(guān)培訓(xùn)；④有抑郁史的PSD患者，或者復(fù)發(fā)的PSD患者。

1.2 干預(yù)措施 認(rèn)知行為療法主要過程包括：①收集患者的基本信息、建立并保持良好的醫(yī)患關(guān)系；②向患者介紹認(rèn)知行為療法的原理和療效，同時(shí)查明患者的負(fù)性行為方式；③識別負(fù)性自動式思想技術(shù)；④強(qiáng)化治療要點(diǎn)；⑤家庭作業(yè)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 具體結(jié)局指標(biāo)為干預(yù)組與對照組組間HAMD評分的比較。神經(jīng)功能恢復(fù)運(yùn)用簡式Fugl-Meyer運(yùn)動評分量表。

1.4 文獻(xiàn)檢索 本系統(tǒng)評價(jià)檢索了中文／英文公開發(fā)表的RCT實(shí)驗(yàn)。以英文關(guān)鍵詞“Stroke／Apoplexy／Cerebrovascular accident、Depression、Psychotherapy Intervention、Behavioral Intervention、Cognitive Behavioral therapy、antidepressant”，以中文關(guān)鍵詞“卒中／腦卒中／腦血管意外／中風(fēng)／腦梗死、抑郁、心理干預(yù)、認(rèn)知行為療法、抗抑郁劑”，計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966-2015）、Cochrane圖書館（1980-2015）、中國知網(wǎng)（1979-2015）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978-2015）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1989-2015）、萬方數(shù)據(jù)庫（1998-2015）。

1.5 資料提取和質(zhì)量評價(jià) 兩名評價(jià)員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后，按統(tǒng)一規(guī)范的評價(jià)方法獨(dú)立評價(jià)，初選，交叉核對。如有分歧，則通過討論決定或由第3位研究者協(xié)助解決。制定Excel表，進(jìn)行信息采集。

按Cochrane評價(jià)手冊（Cochrane Reviewer Handbook）5.3的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按照以下幾條進(jìn)行評價(jià)：①是否正確進(jìn)行隨機(jī)分配；②是否有分配隱藏方案；③是否用盲法；④是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時(shí)是否進(jìn)行意向性治療分析；⑤是否有其他偏倚。若以上5條均滿足為A級；若1條或1條以上為不清楚則為B級；若l條或1條以上為不正確為C級。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料用均方差為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料用相對危險(xiǎn)（relative risk，RR）為分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，以P＜0.05為有差異有顯著性。森林圖圖示內(nèi)的異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量服從χ2分布。有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)，用固定效應(yīng)模型；存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，用隨機(jī)效應(yīng)模型。

綜合大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),溶血現(xiàn)象影響生化檢測項(xiàng)目主要表現(xiàn)在以下幾點(diǎn):①對肝功能指標(biāo)影響:研究報(bào)道,溶血現(xiàn)象對谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白和白蛋白等檢測項(xiàng)目帶來正干擾,而對直接膽紅素和總膽紅素帶來負(fù)干擾[4];②對腎功能指標(biāo)影響:文獻(xiàn)報(bào)道,溶血現(xiàn)象對腎功能檢測項(xiàng)目帶來的影響比對肝功能帶來的影響要小,因?yàn)槿苎蟮墓入赘孰牡燃t細(xì)胞物質(zhì)可吸收尿酸中的H2 O2;③對血脂血糖指標(biāo)的影響:目前臨床上檢驗(yàn)血糖的方法主要為葡萄糖氧化酶聯(lián)合H2 O2酶法,但血液樣本溶血后產(chǎn)生的血紅蛋白會不同程度的影響血糖檢測過程中的反應(yīng)物,從而使得檢測結(jié)果出現(xiàn)誤差。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)132篇，其中中文111篇，英文21篇。經(jīng)過逐步排除，最終納入9篇認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物治療PSD的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane Reviewer Handbook質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對RCT進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[8]，結(jié)果納入的9篇RCT方法學(xué)質(zhì)量大多為中等。合計(jì)A級質(zhì)量文獻(xiàn)2篇[9-10]，B級質(zhì)量文獻(xiàn)6篇[11-17]，C級質(zhì)量文獻(xiàn)1篇[18]。

圖1 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物組與單用抗抑郁藥物對卒中后抑郁患者抑郁情緒的改善的比較

2.3 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物效果評價(jià)結(jié)果

2.3.1 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物對抑郁評分改善 因納入的各研究間沒有臨床異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。其中9篇研究提供了HAMD的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，根據(jù)各研究的不同干預(yù)時(shí)間，按照不同研究評價(jià)HAMD的時(shí)間（4周、8周、12周、21周、52周）分為5個(gè)亞組分析。整體結(jié)果顯示，認(rèn)知行為干預(yù)組比對照組更能有效降低抑郁評分[WMD-2.53，95%CI（-3.21，-1.84），P＜0.001]（圖1）。

其中7篇研究評價(jià)了對PSD患者連續(xù)干預(yù)4周的療效，結(jié)果顯示認(rèn)知行為合并抗抑郁劑的抑郁康復(fù)效果優(yōu)于對照組[WMD-1.42，95%CI（-2.02，-0.78），P＜0.001]。5篇研究評價(jià)了對PSD患者連續(xù)干預(yù)8周療效，結(jié)果顯示認(rèn)知行為合并抗抑郁劑的抑郁康復(fù)效果優(yōu)于對照組[WMD-3.74，95%CI（-5.50，-1.99），P＜0.001]。

2篇研究評價(jià)了對PSD患者連續(xù)干預(yù)12周、21周、52周的長期效果，結(jié)果顯示認(rèn)知行為聯(lián)合抗抑郁劑組的抑郁康復(fù)效果優(yōu)于對照組[WMD-1.86，95%CI（-2.55，-1.17），P＜0.001]、[WMD-2.20，95%CI（-3.09，-1.30），P＜0.001]、[WMD-3.73，95%CI（-4.75，-2.70），P＜0.001]。

2.3.2 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物對運(yùn)動功能的改善 因納入的各研究間存在臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。共2篇文獻(xiàn)提供Fugl-Meyer運(yùn)動評分量表的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，結(jié)果顯示合并認(rèn)知行為干預(yù)組優(yōu)于對照組[WMD-0.32，95%CI（-0.60，-0.04），P=0.030]，根據(jù)各研究的不同干預(yù)時(shí)間，按照不同研究即刻評價(jià)的時(shí)間（4周、8周）做亞組分析，結(jié)果顯示認(rèn)知行為干預(yù)的第4周與對照組差異無顯著性[WMD-0.19，95%CI（-0.44，0.20），P=0.330]，第8周時(shí)認(rèn)知行為合并抗抑郁劑組的神經(jīng)康復(fù)效果優(yōu)于對照組[WMD-0.44，95%CI（-0.84，-0.05），P=0.030]（圖2）。

圖2 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物組與單用抗抑郁藥物對卒中后抑郁患者運(yùn)動功能的康復(fù)的改善比較

3 討論

PSD的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSD是神經(jīng)生物學(xué)因素和社會心理學(xué)因素共同作用的結(jié)果。卒中破壞了調(diào)節(jié)情緒的回路、破壞了去甲腎上腺素和5-羥色胺的平衡[18]。另外家庭、社會、心理等多種社會心理學(xué)因素也成為PSD發(fā)病的誘發(fā)因素[19]，卒中導(dǎo)致患者感覺運(yùn)動障礙、認(rèn)知和行為的損害，這些損害經(jīng)常影響患者的日常生活，限制患者的社會活動，PSD患者會將這些損害歸因于卒中，錯(cuò)誤認(rèn)知和過低的自我評價(jià)導(dǎo)致PSD的發(fā)生[20]。認(rèn)知行為干預(yù)主要是依據(jù)認(rèn)知及行為的假設(shè)理論，通過改變觀念、思維及行為的方法來幫助改善不良的認(rèn)知，克服心理問題和不良行為的一種短療程心理療法，幫助患者認(rèn)識到自己思維和行為上的消極表現(xiàn)，學(xué)會控制情緒、了解疾病的知識，認(rèn)知行為療法是目前對藥物抵抗患者唯一有前景的治療方式，聯(lián)合抗抑郁藥物更能發(fā)揮其治療作用。

國內(nèi)外學(xué)者對認(rèn)知行為療法的作用越來越重視。有研究者報(bào)道了5例PSD患者進(jìn)行認(rèn)知行為療法后療效分析[21]，Kootker等[22]對5例PSD患者認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物進(jìn)行了隊(duì)列研究，闡述了認(rèn)知行為對患者抑郁癥狀的輔助作用。國內(nèi)也有多位作者闡述了認(rèn)知行為療法在護(hù)理過程中的應(yīng)用，證實(shí)了其有助于PSD患者焦慮抑郁情緒的改善及神經(jīng)功能的康復(fù)[23-24]。

由于單純使用抗抑郁藥物療效較為緩慢，聯(lián)合行為認(rèn)知療法后在干預(yù)的早期即能使病情有明顯緩解，且認(rèn)知行為療法提高患者對自我健康的識別能力，從而預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)[20]，也降低了卒中的復(fù)發(fā)率。抑郁癥狀的改善也促進(jìn)了患者的運(yùn)動功能的恢復(fù)及應(yīng)對日常生活的能力，提高了患者的生活質(zhì)量。本系統(tǒng)綜述亞組分析結(jié)果顯示認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物，不僅在干預(yù)的早期即第4周、8周顯著降低了患者的HAMD評分，同時(shí)也降低12周、21周、52周時(shí)患者HAMD的評分，第8周后對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)較對照組有效。

此次Meta分析中，由于所納入的研究數(shù)量較少，患者樣本量不大；另外，納入的研究未提及分配隱藏，易發(fā)生選擇性偏倚和測量性偏倚；抗抑郁藥物使用劑量不統(tǒng)一，研究對象抑郁程度不同，干預(yù)持續(xù)時(shí)間不統(tǒng)一，方法學(xué)上存在異質(zhì)性；納入研究多數(shù)方法學(xué)質(zhì)量為中等，這些可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。

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