異常黑膽質(zhì)成熟劑對(duì)抑郁癥模型大鼠海馬細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響

哈力旦木·吾加不都1， 古孜力努爾·依馬木1， 阿不都熱衣木·肉孜2，

吐爾遜怕夏·吾布力卡斯木1， 阿不都熱依木·玉蘇甫1

(新疆醫(yī)科大學(xué)1維吾爾醫(yī)學(xué)院;2新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所， 烏魯木齊830011)

摘要:目的探討異常黑膽質(zhì)成熟劑對(duì)抑郁癥模型大鼠大腦細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(ERK)的影響。方法選取Sprague-Dawley雄性大鼠84只，隨機(jī)分為6組：正常對(duì)照組、陽性對(duì)照組、抑郁癥模型組及異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組(ASMq低、中、高 分別為1.5、3.0、6.0 g·kg-1·d-1，連續(xù)給藥4 w)，每組14只。除正常對(duì)照組外，其余各組均采用輕度不可預(yù)見性慢性應(yīng)激刺激(Chronic mild unp redictable stress,CMUS)建立抑郁癥大鼠模型，通過體質(zhì)量測(cè)量、糖水?dāng)z取量綜合評(píng)價(jià)大鼠行為學(xué)改變，在對(duì)ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中Ras和RSK蛋白表達(dá)水平測(cè)量的基礎(chǔ)上，采用重復(fù)測(cè)量和單因素方差分析方法，揭示異常黑膽質(zhì)成熟劑的抗抑郁作用。結(jié)果與正常對(duì)照組比較，抑郁癥模型組體質(zhì)量增幅明顯降低(P<0.05)，糖水?dāng)z入量顯著降低(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常對(duì)照組比較，抑郁癥模型組大鼠海馬Ras和RSK蛋白表達(dá)顯著降低(P<0.05)，與抑郁癥模型組比較，異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組與陽性對(duì)照組海馬Ras和RSK蛋白表達(dá)顯著升高(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論異常黑膽質(zhì)成熟劑可能通過上調(diào)Ras/RSK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到抗抑郁作用。

關(guān)鍵詞：異常黑膽質(zhì)成熟劑； 抑郁癥； ERK； Ras； RSK

中圖分類號(hào)：R749.92； R29文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.006

[收稿日期：2014-11-02]

基金項(xiàng)目：科技部國際合作項(xiàng)目(2012DFA31560)

作者簡(jiǎn)介：李亞偉(1990-)，女，在讀碩士，研究方向：腫瘤放射治療臨床應(yīng)用研究。

Effects of Abnormal Savda Munziq on hippocampal extracellular signal-regulated

kinase signal transduction pathway of depression model rats

Halida Gojabdul1, Guzalnur Imam1, Abdiriyim Rozi2, Tursunpaxa Ubulkasim1, Abdiriyim Yusup1

(1CollegeoftraditionalUyghurMedicine,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;

2AutonomousRegionInstituteofUhghurMedicine,Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the effects of abnormal savda munziq on hippocampal Extracellular signal-regulated kinase signal transduction pathway of Depression model rats. Methods84 male SD rats were randomly divided into normal control group, the positive control group, abnormal savda munziq low, medium and high dose groups (respectively 1.5, 3.0, 6.0 g·kg-1·d-1), depression model group, roughly 14 in each group. The normal control group excluded, unpredictable mild chronic stressors (Chronic mild unpredictable stress, CMUS) was used to determine rat model of depression in the other groups. The body mass, sugar intake were measured to evaluate behavioral changes in rats. On the basis of the ERK signal transduction pathway RAS / RSK protein expression, RM (Repeated Measurements) and ANOVA (Single Factor Analysis of Variance method) were used to explore the antidepressant effect of abnormal savda Munziq. ResultsCompared with the control group, the depression model group had a significantly-decreased weight gain and sucrose intake (P<0.05); Compared with normal control group, depression model group showed a significant reduction in hippocampal and RSK Ras protein expression (P<0.05) ; Compared with those in depression model group, hippocampal and RSK Ras protein expression increased significantly in the abnormal savda Munziq low, medium, high dose groups and positive control group, having statistical significance (P>0.05). ConclusionAbnormal Savda Munziq (ASMq) may play an antidepressant role by improving Ras/RSK/ERK Signal Transduction Pathway.

Key words: Abnormal Savda Munziq; Depression; ERK; Ras; RSK

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，人們的生活節(jié)奏越來越快，競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈，精神健康的問題已經(jīng)不可避免地出現(xiàn)，而抑郁癥就是其中之一[1]。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的深入研究，發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)病與信號(hào)通路有一定相關(guān)性[2]。絲裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)對(duì)神經(jīng)前提細(xì)胞的生成、神經(jīng)脊的形成和發(fā)育、突觸信號(hào)傳遞及意識(shí)、學(xué)習(xí)和記憶能力的形成有重要作用，因此認(rèn)為其是目前與抑郁癥發(fā)病最為相關(guān)的信號(hào)通路。細(xì)胞胞外信號(hào)調(diào)控激酶(ERK)是MAPK中最重要、最為經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一[3]，其大部分是Ras(rat sarcoma,Ras)依賴途徑，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性，并且被認(rèn)為是大多數(shù)信號(hào)通路的重要整合點(diǎn)。Ras是一種原癌基因ras表達(dá)的蛋白質(zhì)，控制MAPK激酶鏈，被稱為控制生長(zhǎng)和分化的信號(hào)途徑的分子開關(guān)[4]。生長(zhǎng)因子等多種細(xì)胞外刺激信號(hào)作用于細(xì)胞表面受體，活化細(xì)胞內(nèi)的Ras，啟動(dòng)下游的ERK1/2激酶。核糖體S60蛋白激酶是ERK1/2下游激酶之一[5]，參與多種細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)，如蛋白質(zhì)合成、基因表達(dá)、細(xì)胞生存和分化以及學(xué)習(xí)和記憶等[6-7]，其通過上游轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的磷酸活化起到調(diào)節(jié)作用?；谝陨险撌?，本研究取與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)(海馬)作為研究樣本，采用Western blot蛋白印跡法對(duì)ERK信號(hào)通路的上、下游轉(zhuǎn)導(dǎo)因子(Ras、RSK)進(jìn)行檢測(cè)，以期發(fā)現(xiàn)異常黑膽質(zhì)成熟劑抗抑郁的可能作用途徑。

1材料與方法

1.1動(dòng)物分組采用健康雄性清潔級(jí)Sprague-Dawley(SD)大鼠84只，體質(zhì)量180～220 g，由新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。所有大鼠在室溫18℃～22℃、無噪音、自然晝夜戒律光照下1 w 后，隨機(jī)分為異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組及抑郁癥模型組、陽性對(duì)照組(鹽酸氟西汀)、正常對(duì)照組共6組，每組14只。大鼠均單籠飼養(yǎng)。

1.2藥材、試劑及儀器異常黑膽質(zhì)成熟劑由新疆奇康哈博維藥有限公司生產(chǎn)(批號(hào)：121011)，鹽酸氟西汀膠囊由上海中西制藥有限公司生產(chǎn)。BCA蛋白定量試劑盒，Western blot 試劑盒。STE-2型脫色搖床(上海琪特分析儀器有限公司)，高速冷凍離心機(jī)，電泳儀，電子天平、電熱恒溫干燥箱，超低溫冰箱。

1.3方法

1.3.1造模及給藥進(jìn)行28 d慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激刺激后(CMUS)，電擊足底(40ⅴ電壓，每隔1 min電擊1次，每次持續(xù)10 s)，冰水游泳(4 ℃，5 min)，搖晃(1次/s，3 min)，夾尾1 min，禁水24 h，禁食24 h，晝夜顛倒，每天隨機(jī)安排1種，平均每種刺激給予3次。所有動(dòng)物正常飼養(yǎng)1 w后，從給予應(yīng)激當(dāng)天開始除正常對(duì)照組和抑郁癥模型組外，異常黑膽質(zhì)成熟劑高劑量組(異黑高)每日經(jīng)口灌胃1次異常黑膽質(zhì)成熟劑6.0 g/kg，異常黑膽質(zhì)成熟劑中劑量組(異黑中)每日經(jīng)口灌胃1次異常黑膽質(zhì)成熟劑3.0 g/kg，異常黑膽質(zhì)成熟劑低劑量組(異黑低)每日經(jīng)口灌胃1次異常黑膽質(zhì)成熟劑1.5 g/kg，陽性對(duì)照組每日經(jīng)口灌胃1次鹽酸氟西汀膠囊3.5 mg/kg。

1.3.2體質(zhì)量測(cè)量從飼養(yǎng)動(dòng)物第1天開始每隔1 周測(cè)量各組大鼠體質(zhì)量，計(jì)算并比較各組大鼠體質(zhì)量增加量。

1.3.3糖水?dāng)z入量實(shí)驗(yàn)前48 h，訓(xùn)練大鼠適應(yīng)1%蔗糖水，然后斷水12 h，測(cè)晚間2 h內(nèi)糖水?dāng)z入量，在實(shí)驗(yàn)第28天，再次測(cè)量糖水?dāng)z入量。

1.4指標(biāo)檢測(cè)各組大鼠末次給藥1 h后，斷頭處死，同時(shí)在冰上分離海馬。用加有蛋白酶抑制劑的RIPA裂解組織提取蛋白。10%～12%SDS-PAGE凝膠60 mA電泳40 min,300 mA轉(zhuǎn)膜2 h，1.5%脫脂奶粉封閉1 h，一抗4℃孵育過夜，TBST洗膜3次/10 min，二抗孵育2 h，TBST洗膜3次/10 min，顯色，用Image J2x進(jìn)行條帶分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。體質(zhì)量改變、糖水?dāng)z取量采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。蛋白表達(dá)水平采用計(jì)量資料單因素方差分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1行為學(xué)改變

2.1.1各組大鼠體質(zhì)量改變各組大鼠應(yīng)激前體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)處理第28天，正常對(duì)照組的體質(zhì)量與抑郁癥模型組大鼠的體質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；陽性對(duì)照組及異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組與抑郁癥模型組大鼠體質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而陽性對(duì)照組與異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　各組大鼠體質(zhì)量表(g， ±s)

表1　各組大鼠體質(zhì)量表(g， ±s)

組別動(dòng)物數(shù)/只第1周第2周第3周第4周第5周正常對(duì)照組14244.35±31.35316.14±36.63*342.57±34.66*338.00±35.51*316.14±48.83*陽性對(duì)照組14240.07±22.38264.28±26.10301.71±22.39315.71±21.92283.28±21.98抑郁癥模型組14237.92±21.61266.78±29.44291.57±26.26275.71±22.39263.78±22.71常黑膽質(zhì)高劑量組14241.92±28.80285.21±32.61303.78±35.37281.07±24.39279.57±26.90異常黑膽質(zhì)中劑量組14236.14±22.09296.57±26.66*293.92±25.85*293.07±24.39280.00±25.15*異常黑膽質(zhì)低劑量組14240.64±26.33301.42±23.92*307.57±29.61*298.21±30.26*300.42±26.45*

注：與抑郁癥模型組比較，*P<0.05。

2.1.2各組大鼠糖水?dāng)z取量應(yīng)激前各組大鼠糖水?dāng)z取量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。應(yīng)激第28 天后正常對(duì)照組與抑郁癥模型組糖水?dāng)z取量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)陽性對(duì)照組及異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組糖水?dāng)z入量明顯高于抑郁癥模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而陽性對(duì)照組與異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.2各組大鼠海馬組織中的Ras、RSK蛋白表達(dá)水平利用western blot法檢測(cè)各組大鼠海馬Ras、RSK蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果顯示：與正常對(duì)照組比較，抑郁癥模型組大鼠海馬組織中的Ras、RSK蛋白表達(dá)水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與抑郁癥模型組比較，異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組及陽性對(duì)照組大鼠海馬組織中的Ras、RSK蛋白表達(dá)水平顯著升高。與抑郁癥模型組比較，異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組與陽性對(duì)照組大鼠海馬組織中的Ras、RSK蛋白條帶明顯強(qiáng)于抑郁癥模型組標(biāo)本； 與陽性對(duì)照組比較， 異常黑膽質(zhì)成熟劑低、中、高劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3和圖1、2。

表2　各組大鼠糖水?dāng)z取量(mL, ±s)

表2　各組大鼠糖水?dāng)z取量(mL, ±s)

組別動(dòng)物數(shù)/只應(yīng)激前應(yīng)激后正常對(duì)照組14173.0±7.07186.5±12.02*陽性對(duì)照組14158.0±8.48168.5±14.84抑郁癥模型組14161.0±8.4899.0±2.82異常黑膽質(zhì)高劑量組14162.0±7.07171.0±7.07*異常黑膽質(zhì)中劑量組14141.0±8.48170.0±22.62*異常黑膽質(zhì)低劑量組14157.8±11.62160.5±20.50*

注：與抑郁癥模型組比較， *P<0.05。

表3　各組大鼠海馬組織中的Ras,RSK蛋白表達(dá)水平( ±s)

注：與抑郁癥模型組比較， *P<0.05。

組別劑量/(g·kg-1·d-1)RasRSK?正常對(duì)照組-168.51±39.95*86.43±17.52*陽性對(duì)照組-95.03±43.67*90.05±25.43*抑郁癥模型組-51.76±30.5741.05±22.28異常黑膽質(zhì)高劑量組6.091.48±40.39*85.27±8.08*異常黑膽質(zhì)中劑量組3.0201.65±42.8*88.74±24.10*異常黑膽質(zhì)低劑量組1.5192.20±48.37*83.04±25.30*

注：與抑郁癥模型組比較，*P<0.05。

圖1westeren blotting 分析異常黑膽質(zhì)成熟劑對(duì)抑郁癥模型大鼠海馬Ras蛋白含量的影響

圖2westeren blotting 分析異常黑膽質(zhì)成熟劑對(duì)抑郁癥模型大鼠海馬RSK蛋白含量的影響

3討論

抑郁癥的臨床表現(xiàn)中比較突出的是情緒低落、沒有興趣、悲觀,在這個(gè)情緒低落的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)一些興趣喪失，有部分人還會(huì)出現(xiàn)思維緩慢、記憶力下降、食欲下降等。據(jù)中國心理衛(wèi)生協(xié)會(huì)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國抑郁癥發(fā)病率為3%～5%，目前中國有病例記錄抑郁癥患者已超過3 000萬，但從未就醫(yī)率卻達(dá)62.9%，15%死于自殺。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，抑郁癥已經(jīng)成為中國疾病負(fù)擔(dān)的第二大疾病[8]?？梢姡钟舭Y的嚴(yán)重影響必將引起社會(huì)的重視。

維吾爾醫(yī)學(xué)理論具有獨(dú)特的體液論，認(rèn)為體液是在肝臟中形成，能被機(jī)體所轉(zhuǎn)化，為生命賦予力量，不斷生成，又不斷被利用[9]。正常體液分為膽液質(zhì)、血液質(zhì)、黏液質(zhì)、黑膽質(zhì)，其中黑膽質(zhì)參與感覺、思維、記憶等活動(dòng)。正常機(jī)體內(nèi)，4種體液處于平衡狀態(tài)，但當(dāng)機(jī)體受內(nèi)外不良因素與環(huán)境的影響時(shí)，4種體液的動(dòng)態(tài)平衡會(huì)被破壞，4種體液在質(zhì)和量上發(fā)生改變，從而形成對(duì)機(jī)體有害的異常體液。異常體液分為異常膽液、異常血液質(zhì)、異常黏液質(zhì)、異常黑膽質(zhì)，其中異常黑膽質(zhì)體液分量重，質(zhì)地稠，易沉淀，具有強(qiáng)刺激性和破壞性[10]。維吾爾醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體長(zhǎng)期處在營養(yǎng)不良或長(zhǎng)期遇到不良精神刺激時(shí)，機(jī)體內(nèi)正常的黑膽質(zhì)體液的量將會(huì)增加，最終導(dǎo)致黑膽質(zhì)體液的凝結(jié)和沉淀，從而產(chǎn)生異常黑膽質(zhì)型抑郁癥。近幾年維吾爾醫(yī)對(duì)抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥在不同患者體液中的構(gòu)成比有所差異，其中異常黑膽質(zhì)型抑郁癥占52%，提示抑郁癥具有“同病異證”的特點(diǎn)，異常黑膽質(zhì)證是抑郁癥的主要證型[11]。根據(jù)維吾爾醫(yī)“同病異證”的臨床治療原則，使用異常黑膽質(zhì)成熟劑及其清除劑治療由異常黑膽質(zhì)所導(dǎo)致的抑郁癥。

本課題組以往對(duì)異常黑膽質(zhì)成熟劑抗抑郁癥的研究顯示異常黑膽質(zhì)成熟劑可明顯加快慢性應(yīng)激抑郁癥模型大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)的速度[12]，降低抑郁癥動(dòng)物模型大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(CORT)的含量，糾正下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)亢進(jìn)，對(duì)下丘腦、垂體、腎上腺組織具有保護(hù)和修復(fù)功能；升高β-內(nèi)啡肽(β-EP)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(AD)的含量而影響神經(jīng)遞質(zhì)；還可升高血液多巴胺(DA)、 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的含量[13]而發(fā)揮作用。在分子水平上異常黑膽質(zhì)成熟劑可提高( BDNF)、(5-HT)、mRNA在抑郁模型大鼠海馬中的表達(dá)[14]。本研究采用輕度的不可預(yù)見性慢性應(yīng)激刺激誘導(dǎo)建立抑郁大鼠模型，結(jié)果顯示:抑郁癥模型大鼠行為學(xué)改變明顯，與對(duì)照組比較，抑郁癥模型組體質(zhì)量增加幅度明顯減少(P<0.05)；與正常對(duì)照組比較，抑郁癥模型組的糖水?dāng)z入量明顯減少(P<0.05)，處于明顯的抑郁狀態(tài)，而服用異常黑膽質(zhì)成熟劑與鹽酸氟西汀的對(duì)照組對(duì)行為學(xué)的異常改變有所糾正作用。Western blotting結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組比較，抑郁癥模型組大鼠海馬RAS、RSK含量顯著升高(P<0.05)；與抑郁癥模型組比較，陽性對(duì)照組與異常黑膽質(zhì)低、中、高劑量組大鼠海馬RAS,RSK含量顯著升高(P<0.05)；而正常對(duì)照組與異常黑膽質(zhì)低、中劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與異常黑膽質(zhì)高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示抑郁癥模型大鼠海馬內(nèi)RAS/RSK/ERK信號(hào)通路顯著下降，異常黑膽質(zhì)成熟劑可能具有上調(diào)RAS/RSK/ERK信號(hào)通路和有效改善抑郁癥模型大鼠抑郁狀態(tài)的作用，異常黑膽質(zhì)具有抗抑郁療效。

綜上所述，采用輕度慢性不可預(yù)見性應(yīng)激引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物海馬內(nèi)RAS/RSK/ERK信號(hào)通路表達(dá)水平下降，給予異常黑膽質(zhì)成熟劑使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物海馬內(nèi)RAS/RSK/ERK信號(hào)通路表達(dá)水平明顯升高，進(jìn)一步揭示了異常黑膽質(zhì)成熟劑具有治療抑郁癥的作用。陽性對(duì)照組與異常黑膽質(zhì)低、中、高劑量組大鼠海馬內(nèi)RAS/RSK/ERK信號(hào)通路表達(dá)水平均有升高，提示異常黑膽質(zhì)成熟劑具有與目前在臨床上運(yùn)用廣泛的抗抑郁藥療效相同的作用。鹽酸氟西汀是目前臨床上主要用于治療抑郁癥的藥物，其作用快、療效好，但毒副作用大，易產(chǎn)生耐藥性。維吾爾醫(yī)藥療效好，毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性，異常黑膽質(zhì)成熟劑抗抑郁作用的進(jìn)一步證實(shí)滿足了抑郁癥患者對(duì)可靠性強(qiáng)、毒副作用小的抗抑郁藥物出現(xiàn)的期待。

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(本文編輯張巧蓮)

通信作者：王若崢，女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤放射治療應(yīng)用基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用，E-mail：wrz8526@163.com。

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