姜楠楠，尹　佳

[中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應科， 北京 100730]

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：269- 275

經(jīng)典的Ⅰ型變態(tài)反應的發(fā)生是變應原結合在肥大細胞表面IgE抗體并使其橋聯(lián)，通過信號傳導引起組胺等生物活性物質的釋放，從而導致臨床癥狀的發(fā)生。嚴重過敏反應是最嚴重的Ⅰ型變態(tài)反應，其臨床診斷標準是累及兩個及兩個以上的系統(tǒng)，主要包括皮膚、胃腸道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等。癥狀輕重不同，可在幾分鐘之內從最輕微的皮膚癥狀迅速發(fā)展至死亡[1]。

嚴重過敏反應的臨床流行病學數(shù)據(jù)有很大差異，可能是嚴重過敏反應的臨床診斷標準不一致所致。2006年美國變態(tài)反應、哮喘與免疫學學會(The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology，AAAAI)一項系統(tǒng)回顧研究顯示嚴重過敏反應的終生患病率是0.05%～0.2%[2]，2013年歐洲變應性反應與臨床免疫學會(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)的一項系統(tǒng)回顧研究顯示歐洲國家嚴重過敏反應發(fā)病率是(1.5～7.9)/10萬人年[3]。盡管嚴重過敏反應的發(fā)生大多是由變應原誘發(fā)，但伴發(fā)因素在其中的作用越來越受到重視。運動是最早被人們認識也是目前研究最多的伴發(fā)因素。食物依賴運動誘發(fā)的嚴重過敏反應(food-dependent exercise induced anaphylaxis，F(xiàn)DEIA)已被單獨列為一種疾病。1979年Maulitz 等[4]首次報道了貝類依賴運動誘發(fā)的嚴重過敏反應。其他研究較多的伴發(fā)因素為非甾體類抗炎藥如阿司匹林、酒精及感染性疾病[1,5- 9]。 歐洲國家嚴重過敏反應的研究及登記數(shù)據(jù)顯示[7,10- 14]，30%成人嚴重過敏反應有伴發(fā)因素存在，3%～23%嚴重過敏反應發(fā)生在運動過程中，1%～15.2%的嚴重過敏反應有酒精因素參與，6.1%～9%的重度嚴重過敏反應阿司匹林為伴發(fā)因素，2.5%～3%兒童嚴重過敏反應有感染性因素的參與，而在成人嚴重過敏反應中的比例為1.3%～11%。確定變應原誘因及伴發(fā)因素是嚴重過敏反應的診斷、危險因素評估以及患者教育的關鍵，可降低患者發(fā)生致命性嚴重過敏反應的風險。目前關于伴發(fā)因素在過敏休克發(fā)生中的作用機制主要是增加變應原生物利用度和降低效應細胞活化的閾值[15]。

運動依賴的嚴重過敏反應及其機制研究

Maulitz 等[4]首次提出了運動是嚴重過敏反應的伴發(fā)/加重因素。他報道了1例患者在進食貝類后慢跑過程中出現(xiàn)嚴重過敏反應，但運動和貝類作為單獨激發(fā)不能導致嚴重過敏反應的發(fā)生。隨后報道了一系列類似病例，F(xiàn)DEIA被定義為一類疾病。盡管運動依賴的嚴重過敏反應并不只發(fā)生于食物過敏的患者，F(xiàn)DEIA是最常見的類型。目前已有研究顯示多種食物可導致FDEIA的發(fā)生，比如開心果、肉類、蝦、小麥等[16]。FDEIA常發(fā)生在慢跑過程中，但癥狀可由輕度和中度運動強度誘發(fā)[17]。對敏感患者來說，輕微日常活動足以誘發(fā)嚴重過敏反應，比如1例肉類過敏老年女性在熨衣服過程中發(fā)生嚴重過敏反應[18]。

目前，小麥依賴運動誘發(fā)的嚴重過敏反應(wheat-dependent exercise induced anaphylaxis,WDEIA)為FDEIA最常見的類型。Palosuo 等[19]首次提出了WDEIA。檢測血清小麥醇溶蛋白ω- 5-gliadin (Tri a 19)特異性IgE的水平是診斷WDEIA最有價值的工具[20]。運動作為伴發(fā)因素在食物誘發(fā)嚴重過敏反應中的作用機制主要集中于以下兩個方面：其一是運動增加了食物變應原的生物利用度，另一方面運動降低肥大細胞和嗜堿粒細胞活化閾值。WDEIA的研究顯示，運動可通過破壞腸道屏障，增加小腸對變應原的吸收，Matsuo 等[21]研究顯示W(wǎng)DEIA患者進食小麥制品后運動可以顯著增加血清小麥醇溶蛋白的水平，可能的原因是運動可導致小腸屏障的破壞，但有研究顯示只有高強度和長時間(>8 h)的運動才可引起小腸屏障的破壞，而且誘發(fā)FDEIA的運動強度有很大差異，即使是輕微活動也可誘發(fā)癥狀，所以除了運動引起小腸屏障破壞機制外，可能還另有機制介導[22]。Yano等[23]的研究顯示蛋白溶菌酶致敏的小鼠給予口服溶菌酶激發(fā)后，運動組和非運動組小鼠小腸攝取溶菌酶均有增加，說明致敏本身即可導致小腸屏障的破壞。腸道對變應原的吸收增加可能受個體致敏程度和運動強度的雙重影響。

除了增加變應原的生物利用度，運動還可影響肥大細胞和嗜堿粒細胞活化閾值。對于肥大細胞來說，這種假設主要基于運動后速發(fā)型皮膚反應的改變。FDEIA患者運動后皮膚對特定變應原的反應性增強[24]。有學者提出高強度的運動可通過血漿滲透壓增加和pH值的改變影響效應細胞的閾值[22,25- 26]，他們通過體外研究顯示滲透壓達到340 mOsm才可使肥大細胞活化閾值下降，即使在高強度運動如跑半程馬拉松后，滲透壓僅能升高至293 mOsm[22]，所以通過血漿滲透壓改變效應細胞活性的理論有待進一步研究。另一個可能的原因是腸道黏膜谷氨酰胺轉胺酶活化使效應細胞脫顆粒增加，有研究顯示長跑后白細胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)的表達量增加50～100倍[27]，IL- 6誘導腸道黏膜谷氨酰胺轉胺酶活化從而導致ω- 5-醇溶蛋白肽段的聚合，使效應細胞上的sIgE橋聯(lián)活化效應細胞[28]。此外運動誘發(fā)的內啡肽釋放能夠使肥大細胞或者嗜堿粒細胞活化，一項體外研究顯示β內啡肽可導致肥大細胞脫顆粒和組胺釋放。過敏性鼻炎患者的鼻腔給予β內啡肽和變應原激發(fā)后鼻腔分泌物中的組胺水平顯著增高[29]，而只給予內啡肽的患者組胺水平?jīng)]有變化[30]。

盡管目前相關科研數(shù)據(jù)有限，但仍可得出以下結論：(1)運動可增加腸道對變應原的吸收；(2)誘發(fā)嚴重過敏反應的運動強度取決于多種因素，如患者致敏狀態(tài)。在某些患者，伴發(fā)因素可同時存在，如運動+酒精或者運動+阿司匹林。

藥物依賴的嚴重過敏反應及機制研究

非甾體類抗炎藥

一些藥物可以參與食物誘發(fā)的嚴重過敏反應，非甾體類抗炎藥是研究最多的藥物伴發(fā)因素。1984年Cant等[31]首次報道了1例14歲男孩服用阿司匹林后進食花生誘發(fā)嚴重過敏反應，既往單獨進食花生僅有一過性輕度過敏反應發(fā)生。Flemstrom 等[32]在右旋糖酐過敏的豚鼠模型中，單純給予右旋糖酐無反應，而同時給予右旋糖酐和阿司匹林可誘發(fā)休克。與運動效應類似，阿司匹林可能增加變應原的腸道吸收。Matsuo等[21]研究顯示，WDEIA患者同時攝入小麥制品和阿司匹林比單純攝入小麥的患者血清醇溶蛋白的濃度高5倍。另一可能的機制是，阿司匹林影響小腸屏障緊密連接的建立。體外模型實驗顯示給予豚鼠5 mmol/L的阿司匹林可以減少緊密連接蛋白- 7的產(chǎn)生，從而顯著增加右旋糖酐的通透性[32]。

除了增加變應原的腸道吸收外，非甾體類抗炎藥或可直接調節(jié)效應細胞活性。體外研究顯示肥大細胞提前用阿司匹林孵育能直接介導FcεRⅠ依賴的肥大細胞脫顆粒和白三烯C4(Leukotriene C4，LTC4)釋放[33- 34]。FDEIA患者[21,35]提前服用阿司匹林能增加食物變應原的皮膚反應性。

其他藥物

能導致肥大細胞和嗜堿粒細胞介質釋放的藥物均為潛在的IgE介導的嚴重過敏反應的伴發(fā)因素，如碘造影劑、抗生素及某些阿片類藥物[36- 37]。由于胃酸消化可降低食物變應原的變應原性，一些抑制胃酸分泌的藥物如H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等可使胃酸的pH值升高，從而不能有效降低食物變應原的變應原性，導致大分子變應原到達腸道誘發(fā)局部或系統(tǒng)性變態(tài)反應的發(fā)生。Diesner等[38]對卵清蛋白致敏的小鼠應用質子泵抑制劑可增加激發(fā)試驗中嚴重過敏反應發(fā)生風險。Untersmayr等[39]一項前瞻性研究顯示10%患者服用質子泵抑制劑治療3個月后血清原有食物特異性IgE水平顯著增高，而15%患者出現(xiàn)新的食物特異性IgE抗體。若特應性個體對某種胃酸不耐受的食物變應原過敏，臨床僅表現(xiàn)為口腔變態(tài)反應綜合征，在服用質子泵抑制劑期間大量食入該變應原，有發(fā)生嚴重過敏反應的風險[39- 40]。

有研究顯示抗高血壓藥物能增加重度嚴重過敏反應發(fā)生風險。Lee等[41]對302例急診嚴重過敏反應的患者研究顯示服用抗高血壓藥物的個體重度嚴重過敏反應的風險增加1.8倍，住院風險增加3倍。Rueff等[8]的研究顯示重度蜂毒嚴重過敏反應與血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物應用相關，而與腎上腺素β受體拮抗劑的應用不相關。然而，Brown等[42]的研究顯示，腎上腺素β受體拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物應用不增加重度嚴重過敏反應發(fā)作風險，這說明抗高血壓藥物與嚴重過敏反應的相關性還不明確，可能的機制為腎上腺素β受體拮抗劑(普萘洛爾、美托洛爾等)通過β腎上腺素受體cAMP系統(tǒng)效應細胞(肥大細胞、嗜堿粒細胞)使信號傳導通路受到抑制，導致效應細胞不穩(wěn)定[43]。另外，腎上腺素β受體拮抗劑加重嚴重過敏反應的機制可能與心臟收縮力下降，干擾了腎上腺素的治療作用有關[41]。血管緊張素轉化酶可以使緩激肽失活，血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物的應用可使緩激肽水平升高[44]。緩激肽能促進一氧化氮的合成，使血管擴張。緩激肽和其他炎性介質的累積可誘發(fā)血管痙攣[45]。此外，緩激肽水平的急速升高可導致嚴重的咽喉部水腫[46]。因此，血管緊張素轉化酶抑制劑類的藥物可導致血管神經(jīng)性水腫、低血壓以及氣管痙攣。Summers等[47]研究花生堅果過敏的患者，血清血管緊張素轉化酶水平降低與喉頭水腫相關，而與氣管痙攣、意識喪失不相關。血清血管緊張素轉化酶水平<37.0 mmol/L的患者發(fā)生嚴重喉頭水腫的風險增加8.6倍。Lee等[41]的研究未顯示這種相關性，而在該項研究中應用血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物嚴重過敏反應的患者3個以上系統(tǒng)累及的風險增加1.3倍，住院治療的風險增加2.2倍。然而，這些機制仍然有爭議并有待進一步研究。

越來越多的證據(jù)提示多種藥物可作為嚴重過敏反應的伴發(fā)因素，尤其是非甾體類抗炎藥類的藥物。因此嚴重過敏反應的診斷應該考慮藥物相關因素，并告知患者其為嚴重過敏反應尤其是重度嚴重過敏反應發(fā)生的危險因素。肌松劑或造影劑可能誘發(fā)嚴重過敏反應，醫(yī)師應該避免開處方或者事先給予糖皮質激素或者抗組胺藥預防。如果有口腔變態(tài)反應綜合征的患者需要使用質子泵抑制劑類藥物，醫(yī)師應告知患者質子泵抑制劑類藥物可導致變應原不被胃酸完全降解，有誘發(fā)嚴重過敏反應的風險。心肌梗死、心律失?；蛘邍乐匦牧λソ叩幕颊呤褂媚I上腺素β受體拮抗劑，避免應用造成的風險會高于嚴重過敏反應發(fā)生的風險，是否應用腎上腺素β受體拮抗劑取決于個體的利益風險比。

酒精在嚴重過敏反應發(fā)生中的作用

Gonzalez-Quintela等[48]的一項成人過敏性疾病流行病學顯示，酒精攝入與總IgE水平升高和氣傳花粉致敏相關。10%食物過敏[49]或運動誘發(fā)的嚴重過敏反應[50]的患者在飲酒后癥狀更容易發(fā)生。Uguz等[14]的研究顯示15.2%成人嚴重過敏反應中有酒精因素的參與，而法國食物過敏在線登記數(shù)據(jù)顯示8.9%的嚴重過敏反應有酒精因素的參與。與阿司匹林的作用類似，酒精使小腸上皮緊密連接松弛，從而使小腸對變應原尤其是小分子蛋白吸收率增加[22, 51]。但相關實驗數(shù)據(jù)少見。

感染在嚴重過敏反應發(fā)生中的作用

多項研究顯示在感染性疾病的早期階段或者輕度感染能夠加重嚴重過敏反應的發(fā)生[7,9- 14,52]。2.5%～3%兒童嚴重過敏反應有感染性因素存在，而1.3%～11%成人嚴重過敏反應有感染因素的存在。感染因素通常與花粉或蜂毒特異性免疫治療(allergen specific immunology，SIT)后出現(xiàn)嚴重過敏性反應相關[1, 52]。由于感染因素在SIT后有出現(xiàn)嚴重過敏反應的風險，SIT的指南已建議在感染情況下暫停SIT的治療。Staden等[53]報道在25例雞蛋和牛奶口服脫敏的兒童中，12例發(fā)生了嚴重過敏反應，最常見伴發(fā)因素為運動和感染。

感染作為嚴重過敏反應的伴發(fā)因素機制還不明確。病原體本身可作為變應原致敏機體和產(chǎn)生IgE或使已存在的IgE分子產(chǎn)生橋聯(lián)[54- 56]。另外，IgE、IgM及IgG抗體與抗原能夠形成可溶性的抗原抗體復合物。在病理情況下，免疫復合物可通過補體激活系統(tǒng)導致過敏毒素C3a和C5a以及促炎因子和趨化因子的產(chǎn)生[57]。除了FcεRⅠ，嗜堿粒細胞和肥大細胞也表達FcγR，其能夠促進效應細胞脫顆粒[58]。FcγRⅠ導致的肥大細胞脫顆粒是由于IgG1亞群介導的[59- 60]。因此，感染過程中IgG的產(chǎn)生或可影響嚴重過敏反應的發(fā)生。固有免疫系統(tǒng)可能也可參與Ⅰ型變態(tài)反應的發(fā)生。細菌、真菌以及病毒是通常所說的病原體相關分子模式，能直接連接在病原體識別受體上從而導致細胞活化和免疫應答而無需提前致敏[61- 62]。肥大細胞和嗜堿粒細胞表達病原體識別受體能被不同的病原體相關分子模式激活[63- 64]，因此能夠調節(jié)效應細胞的反應狀態(tài)[65]。病原體相關分子模式的肽聚糖能夠誘發(fā)人[66]和大鼠肥大細胞[67]的脫顆粒。有些病原體相關分子模式也能調節(jié)和抑制肥大細胞的脫顆粒使固有的肥大細胞的激活處于平衡狀態(tài)[68]。病原體也能夠激活不同系統(tǒng)導致過敏毒素C3a和C5a的產(chǎn)生。有研究顯示C3a和C5a能觸發(fā)肥大細胞組胺釋放，C5a的作用強于C3a[69]。然而，C3a和C5a的激活作用僅限于一部分肥大細胞亞群，因為黏膜肥大細胞不表達過敏毒素的受體[70]，而且其作用于嚴重過敏反應的機制還不明確[71]。但細菌或者病毒產(chǎn)物能夠被肥大細胞和嗜堿粒細胞的受體感知，在某些特定的情況下，觸發(fā)或者增強肥大細胞脫顆粒。但微生物因素作為嚴重過敏反應的伴發(fā)因素的證據(jù)尚不足，應進一步研究。了解感染因素是嚴重過敏反應相關危險因素對SIT治療和管理非常重要，在感染情況下SIT必須暫?；蛘邷p少劑量。

小　　結

嚴重過敏反應的發(fā)生及其嚴重程度取決于多種因素，包括變應原本身的性質、變應原的劑量、患者本身的致敏狀態(tài)及變應原IgE的結合力。近年來，嚴重過敏反應的伴發(fā)因素在其發(fā)生中的作用受到重視，伴發(fā)因素包括運動、酒精攝入、藥物以及感染性疾病，其作用機制仍需要更深入的研究。

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