姜楠楠，尹　佳，文利平，李　宏

[中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應科， 北京 100730]

NSAID:非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥

過敏性休克(anaphylaxis)是一種可危及生命的、全身速發(fā)型嚴重過敏反應[1]。其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]，過敏性休克常表現(xiàn)為多系統(tǒng)癥狀，包括皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等，皮膚表現(xiàn)通常為最常見的癥狀[1]。過敏性休克誘因可因患者的生活環(huán)境和遺傳因素不同、研究對象選擇差異呈現(xiàn)不同模式(如住院患者與門診患者)，食物為最常見的誘因，尤其在兒童[3- 4]。美國和歐洲的研究顯示堅果、花生、魚和貝類是常見的致敏食物[4- 6]，而在部分亞洲國家，蕎麥和小麥是過敏性休克的常見食物誘因[7- 8]。美國和歐洲國家的多項研究總結了當?shù)剡^敏性休克的臨床特征[3- 5, 9- 10]。亞洲地區(qū)也發(fā)表了少數(shù)小樣本的研究，如韓國[9]、香港[11]等。本研究通過對907例中國嚴重過敏反應患者臨床資料的回顧性研究，總結中國成人和兒童嚴重過敏反應的臨床特點、誘因和治療現(xiàn)狀。

對象與方法

對象

對2000年1月1日至2014年6月30日在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科由3位變態(tài)反應?？漆t(yī)師診斷的“嚴重過敏反應”或“過敏性休克”的病例進行回顧性研究。所有患者來本科就診時至少發(fā)生1次嚴重過敏反應，大多數(shù)患者發(fā)病時在當?shù)蒯t(yī)院接受過急診治療，就診目的是為了確定誘因。根據(jù)2006年美國國家過敏及感染性疾病研究院制訂的嚴重過敏反應的診斷標準，符合診斷標準的907例患者納入本研究。本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準。

臨床診斷標準及嚴重程度分級

嚴重過敏反應的臨床診斷標準參考2006年美國國家過敏及感染性疾病研究院制訂的標準[12]。符合下列3項標準中的1項：(1)接觸可疑變應原后(例如食物、藥物或昆蟲叮咬)立即出現(xiàn)下列癥狀中的2項及以上：皮膚或黏膜癥狀(例如全身風團、瘙癢、唇舌上顎腫脹等)；呼吸系統(tǒng)癥狀和體征(例如氣短、喘息、咳嗽、喘鳴以及低氧血癥)；血壓下降或相關癥狀(例如低血壓、暈厥、意識喪失等)；持續(xù)的胃腸道系統(tǒng)癥狀(例如痙攣性腹痛、嘔吐)。(2)接觸已知變應原后出現(xiàn)以上類似癥狀(皮膚-黏膜癥狀、呼吸道癥狀或血壓下降及相關癥狀)。(3)曾被醫(yī)師診斷為“嚴重過敏反應”，發(fā)病時接受過急診治療。

按參考文獻[3]將臨床表現(xiàn)分為3級(輕度、中度、重度)，根據(jù)嚴重程度不同將患者分為2組：(1)輕中度過敏反應：皮膚、黏膜癥狀并發(fā)有呼吸道癥狀或胃腸道癥狀。并發(fā)癥狀如氣短、呼吸困難、喘息或惡心、嘔吐。(2)重度嚴重過敏反應：患者存在以上輕-中度癥狀，且同時存在潛在的危及生命的癥狀或體征，包括至少1項下列癥狀：意識喪失、暈厥、眩暈或頭痛；收縮壓<90 mmHg；低灌注或缺氧所致的心血管系統(tǒng)癥狀和(或)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。也包括以下至少1項癥狀：氣短、喘息、聲音嘶啞或氣管痙攣并發(fā)喘鳴、發(fā)紺，或呼吸頻率大于25次/min。

誘因確定方法

(1)“食物”誘發(fā)的過敏性休克根據(jù)明確的食入某種食物后數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)過敏性休克的病史，血清特異性IgE檢測(Phadia250 DetectionSystem, Immuno CAP, Phadia AB, Sweden)及皮膚點刺試驗。血清sIgE水平>0.35 kU/L視為陽性，皮膚點刺試驗的操作和判定標準參考文獻[13]。(2)“昆蟲叮咬”以及“藥物”誘發(fā)的嚴重過敏反應根據(jù)明確的病史進行診斷。(3) 若病史不提示明確誘因，且過敏原檢測均為陰性，則診斷為特發(fā)性休克。(4) 由于口服激發(fā)試驗存在誘發(fā)過敏性休克的潛在風險，本研究納入的所有病例均未進行食物過敏原或藥物過敏原激發(fā)試驗。

臨床觀察指標

人口學資料、歷次發(fā)作的臨床表現(xiàn)、可疑誘因、食物誘因的sIgE水平，急診治療情況。

統(tǒng)計學處理

結　　果

一般情況

患者45%(412/907)為男性。第一次發(fā)病平均年齡為(31±14)歲(5個月～75歲)。按照發(fā)病年齡分為5個年齡段(表1)。68%(1 333/1 952)的患者嚴重過敏反應發(fā)生在18～50歲。

誘因

1 952次嚴重過敏反應的誘因詳見表1，85%嚴重過敏反應發(fā)作誘因可以明確，包括食物(77%)，藥物(7%)，昆蟲叮咬(0.6%)，其余15%誘因不明確。

常見致敏食物及不同年齡段致敏食物譜

由食物誘發(fā)的嚴重過敏反應有1 501次，其中1 239次可明確致敏食物，262次食物誘因不明確或由進食多種食物誘發(fā)(表1)。最常見的致敏食物為小麥，37%食物誘發(fā)的嚴重過敏反應由小麥誘發(fā)，20%由水果/蔬菜誘發(fā)，最常見的致敏水果是桃。僅有5%由堅果/種子誘發(fā)，最常見的堅果是腰果，其中1例75歲的男性患者由于進食腰果誘發(fā)過敏性休克死亡。7%由豆類/花生誘發(fā)。85%食物誘發(fā)的嚴重過敏反應患者檢測了血清sIgE，表2為常見致敏食物的sIgE水平。

圖1為不同年齡段的致敏食物譜。牛奶(62%，12/21)是嬰幼兒(0～3歲)最常見的致敏食物；水果/蔬菜(59%，36/61)是4～9歲兒童最常見的致敏食物；在10～17歲的青少年中，20%(56/282)食物誘發(fā)的嚴重過敏反應由小麥誘發(fā)；18～50歲的成人最常見的致敏食物為小麥(42%，429/1 016)。

中國特有食物及罕見食物誘發(fā)的嚴重過敏反應

6例休克由飲用菊花茶誘發(fā)，4例由進食牛蛙誘發(fā)，1例進食蠶蛹誘發(fā)，2例由進食蝗蟲誘發(fā)，2例進食金蟬誘發(fā)。

食物誘發(fā)過敏性休克患者并發(fā)致敏花粉情況

蒿花粉-食物綜合征最為常見，在水果/蔬菜，豆類/花生，堅果/種子及調(diào)料導致的嚴重過敏反應的患者中，蒿花粉致敏率分別為67%，61%，51%，75%(圖2)。在桃誘發(fā)的嚴重過敏反應的患者中，17例(71%)對蒿花粉過敏。

表1　1 952次嚴重過敏反應的誘因 Table 1　Triggers of 1 952 anaphylactic reactions

NSAID:非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥

表2　常見致敏食物的sIgE 水平Table 2　Levels of specific IgE of 10 common food-triggersin food-induced anaphylactic reactions

圖1　不同年齡段的致敏食物譜Fig 1

常見藥物誘因

7%(143/1 952)嚴重過敏反應由藥物誘發(fā)。37%由中藥誘發(fā)，其中14例由注射清開靈注射劑所致?？股貫樗幬锏诙笳T因，導致24%藥物誘發(fā)的嚴重過敏反應，其中36%由青霉素所致。另外，16%藥物誘發(fā)嚴重過敏反應由解熱鎮(zhèn)痛類藥物誘發(fā)(表1)。

圖2食物誘發(fā)過敏性休克患者主要夏秋季花粉致敏譜

Fig2Pollen sensitization profile in food-induced anaphylaxis patients

發(fā)病嚴重程度

在1 952次嚴重過敏反應中，906次重度嚴重過敏反應平均發(fā)病年齡為34歲，顯著大于956次嚴重過敏反應的平均發(fā)病年齡(27歲，P<0.001)。57%重度嚴重過敏反應由小麥誘發(fā)，而水果蔬菜類傾向于誘發(fā)輕中度嚴重過敏反應(P<0.001)(表3)。

反復發(fā)作的嚴重過敏反應

本研究納入907例患者共計發(fā)作1 952次嚴重過敏反應，36%患者就診前僅有1次發(fā)作，而64%患者在就診前曾有過1次以上的發(fā)作。發(fā)作平均次數(shù)為(2.4±2.2)次(1～40次)，其中17例患者就診前曾有10次以上的發(fā)作(表4)。

嚴重過敏反應的加重因素

在1 952次嚴重過敏反應中，39%(761/1 952)發(fā)生在運動過程中，3.7%發(fā)作當天口服阿司匹林，1.4%發(fā)作前飲酒，1.1%發(fā)病前服用了解熱鎮(zhèn)痛藥。87%(662/761)食物誘發(fā)的嚴重過敏反應發(fā)生在運動過程中，而在662次食物依賴運動誘發(fā)的嚴重過敏反應中，小麥是最常見的致敏食物(397/662，60%)。

嚴重過敏反應的治療

485次無治療記錄，有治療記錄的1 467次反應中，11%可自行緩解，10%(137/1 390)選擇在家治療，其中口服抗組胺藥物(87%)是最常用的家用搶救藥物；79%在急診治療，其中45%(521/1 161)無急診治療記錄。在640例有急診治療記錄的嚴重過敏反應中，其中72%用糖皮質(zhì)激素進行搶救，僅有25%給予腎上腺素治療，而且僅有34%危及生命的重度過敏反應予腎上腺素治療(表5)。

表3　嚴重過敏反應嚴重程度及潛在危險因素Table 3　Severity of anaphylaxis and potential risk factors

a：占986次輕中度嚴重過敏反應比例；b：占966次重度嚴重過敏反應比例；c：占764次輕中度食物誘發(fā)嚴重過敏反應比例；d：占737次重度食物誘發(fā)嚴重過敏反應比例；ND：差異無統(tǒng)計學意義

臨床癥狀和體征

最常見的受累器官為皮膚/皮下組織/黏膜(95%)，其中皮膚癥狀最為常見(78.2%)；其次為呼吸道癥狀(64.2%)，其中6次出現(xiàn)呼吸暫停；在1 467次嚴重過敏反應中，56.8%有心血管系統(tǒng)受累；38.7%出現(xiàn)胃腸道癥狀。僅有0.5%(10/1 850)表現(xiàn)為雙相休克反應。最常見的首發(fā)癥狀為皮膚表現(xiàn)(75%)，其次為呼吸道癥狀(16%)和消化道癥狀(7%)。

討　　論

本研究納入的907例患者全部來源于北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應門診，所有病例均經(jīng)作者親自診斷。納入對象包括兒童和成人，而目前已發(fā)表的多項過敏性休克研究的研究對象大多來源于急診患者或住院患者[3- 5,8- 11,14- 15]，納入患者多為兒童和青少年。

表4　17例反復發(fā)作嚴重過敏反應患者(就診前發(fā)作次數(shù)≥10次)的臨床特征及誘因Table 4　Characteristics of patients with recurrent anaphylaxis (more than 10 episodes) before their visits

ND：未做

表5　嚴重過敏反應的急診治療 (n=1 467, 485次無記錄)Table 5　Emergency treatment of 1 467 anaphylactic reactions

a：占1 467次總體過敏反應比例；b：占631次輕中度過敏反應比例；c：占836次嚴重過敏反應比例；d：占146次在家治療總體過敏反應比例；e：占107次在家治療輕中度過敏反應比例；f：占39次在家治療重度過敏反應比例；g：占640次急診治療總體過敏反應比例；h：占227次急診治療輕中度過敏反應比例；i：占413次急診治療重度過敏反應比例；ND：差異無統(tǒng)計學意義

本研究顯示成人嚴重過敏反應的發(fā)病率顯著高于兒童，發(fā)病比例最高的年齡段為成人組(18～50歲)，這與韓國的一項基于住院患者的研究結果[8]相似，在該項研究中，138例嚴重過敏反應的患者僅有1例0～9歲的兒童，而20～49歲的成人占54%。同樣，在新加坡一項基于醫(yī)院的研究中，兒童嚴重過敏反應的發(fā)病率僅有2.5/100 000。亞洲國家兒童嚴重過敏反應的低發(fā)病率與西方國家顯著不同[16- 17]，多項研究顯示兒童和青少年是發(fā)病率最高的年齡段。筆者已經(jīng)進行了基于人群的流行病學研究(納入來源于19個省份的130 000人口)，此數(shù)據(jù)可提供更為準確的數(shù)據(jù)。然而，由于在此流行病調(diào)查中僅能獲得少數(shù)嚴重過敏反應個體，不能全面反應中國人群嚴重過敏反應的特征。盡管沒有確切的流行病學數(shù)據(jù)發(fā)表，中國的變態(tài)反應醫(yī)師和兒科醫(yī)師推測嚴重過敏反應的發(fā)病率，尤其是兒童嚴重過敏反應的發(fā)病率遠低于西方國家。筆者以“嚴重過敏反應”，“過敏性休克”檢索了中國醫(yī)學數(shù)據(jù)庫，2014年共發(fā)表129篇關于嚴重過敏反應相關論文，包括病例報道和臨床研究，僅有4篇文獻是有關兒童嚴重過敏反應，這或許可部分反映出兒童嚴重過敏反應的發(fā)病率低于成人。同樣亞洲國家兒童食物過敏等過敏性疾病的發(fā)病率也低于西方國家。隨著工業(yè)化和現(xiàn)代化進程的推進，推測過敏性疾病，包括嚴重過敏反應，會呈現(xiàn)出與西方國家相似的發(fā)展趨勢與模式。

本研究中最常見的嚴重過敏反應誘因是食物(77%)。這一結果與多項研究[4- 6,9,18- 20]相似。而15.6%嚴重過敏反應誘因不明確，文獻報道中0.2%～15%休克誘因不明確[1]，嚴重過敏反應誘因可因患者來源及地域不同產(chǎn)生差異。中歐一項來源于變態(tài)反應門診患者的研究顯示，昆蟲叮咬為過敏性休克最常見的誘因[21]，而韓國一項來源于急診患者的研究顯示，藥物為最常見誘因[8]。

與西方國家的數(shù)據(jù)相比，本研究發(fā)現(xiàn)了中國特有的致敏食物譜。本研究顯示小麥(37%)是誘發(fā)中國人群過敏性休克最常見食物。小麥誘發(fā)休克的比例偏高的原因之一可能是我國缺少“免面筋”的小麥制品，另一可能原因可能是由于遺傳易感性所致，蔡培培等[22]研究顯示中國人群IL- 4-C590T多態(tài)性與小麥依賴運動誘發(fā)的嚴重過敏反應相關，此結論尚需進一步驗證。

本研究顯示水果/蔬菜是導致中國人群嚴重過敏反應的第二大食物誘因(20%)。文獻報道的水果/蔬菜所致的嚴重過敏反應比例為9%～20%[5- 6,20]。

與北美國家花生是過敏性休克重要誘因不同，本研究納入患者僅有1.2%嚴重過敏反應由進食花生誘發(fā)，這與一些亞洲國家如韓國[8,26]、新加坡[27]的研究類似。

中國各地的飲食習慣不同，一些特有的食物也可引起嚴重過敏反應。比如某些地區(qū)食用炸昆蟲(蠶蛹、蝗蟲和金蟬)、菊花茶、可食用的野菜、牛蛙和甲魚。這與新加坡曾報道過食用“燕窩”誘發(fā)的嚴重過敏反應[27]相似。

本研究發(fā)現(xiàn)不同年齡段嚴重過敏反應的食物誘因不同，牛奶為嬰幼兒(0～3歲)最常見的食物誘因，水果為兒童(4～9歲)最常見的食物誘因，而青少年(10～17歲)以及成人(≥18歲)最常見的食物誘因為小麥。中國過敏性休克患者的致敏食物譜與其他國家和地區(qū)已發(fā)表的研究不一致，美國、加拿大和歐洲國家研究顯示，花生和堅果是兒童最常見的致敏食物[4,9,20,25]。美國和香港的研究顯示貝類是成人過敏性休克最常見的致敏食物[5,11]，意大利的研究顯示水果/蔬菜是成人過敏性休克最常見的食物誘因[20]。致敏食物的差異一方面與當?shù)仫嬍沉晳T、環(huán)境以及遺傳因素相關，另一方面也與研究對象來源及研究方法不同有關。

本研究顯示食物誘發(fā)的嚴重過敏反應患者易并發(fā)蒿花粉過敏，尤其是在水果/蔬菜(67%)及調(diào)料(75%)，蒿花粉是中國北方地區(qū)最重要的氣傳致敏花粉[28]，文獻報道常見的蒿花粉-食物綜合征包括為蒿-調(diào)料綜合征(mugwort-spice syndrome)，蒿-十字花科變態(tài)反應綜合征(Mugwort-Brassicaceae-allergy syndrome)，蒿花粉-桃綜合征(Mugwort-peach association)[29]。本組患者中桃(21.1%，51/241)是最常見的致敏水果，75%(36/48)桃過敏的患者并發(fā)蒿花粉過敏。馬仕坤等[30]報道中國人群中rPru p 3為桃的主要致敏組分，在桃誘發(fā)的休克患者中，蒿花粉及蒿花粉組分nArt v3的陽性率較非休克患者高。

本研究中藥物誘發(fā)的過敏性休克的比例相對較低，僅有7.3%(135/1 850)，這可能與本研究納入患者來源于變態(tài)反應門診有關。文獻報道在調(diào)查對象是急診和住院患者的研究中，藥物誘發(fā)休克的比例為26.9%～53%[9,14- 15]。值得注意的是，本研究中藥為最主要的致敏藥物，而多項研究顯示抗生素和NSAIDs是最主要的致敏藥物[6,9,11,14- 15]。中藥誘發(fā)休克比例高可能與目前中國基層醫(yī)院較多應用中藥注射劑有關。本研究中有13種中藥誘發(fā)過敏性休克，其中清開靈注射液、雙黃連注射液、魚腥草注射液最為常見，這與曹海山等[31]的研究一致，該項研究顯示13例(13/288)患者因注射中藥注射液死亡。2006年6月，中國國家藥監(jiān)局因多例魚腥草注射液誘發(fā)過敏性休克曾緊急暫停其使用。中藥注射制劑成分較復雜，其誘發(fā)過敏性休克的機制至今仍不清楚，值得進一步深入研究。

本研究中僅有0.6%由昆蟲叮咬誘發(fā)的嚴重過敏反應，明顯低于以往文獻報道[4,6,8- 9,14,18]。中歐的研究顯示，50%的嚴重過敏反應由昆蟲叮咬所致，是最常見的誘因[21]。德國一項兒童和青少年的研究也顯示，蜂毒(24%)是第二大誘因[18]。本研究與國外研究的差異原因可能為，蜂毒誘發(fā)的嚴重過敏反應因其誘因明確且癥狀嚴重，患者一般選擇急診而非變態(tài)反應科就診，另一原因為中國人群接觸蜂類的機會可能比較少。

本研究中，70%的嚴重過敏反應急診處理時使用糖皮質(zhì)激素，而僅有26%使用腎上腺素，即使在重度病例，比例也只有34.6%，同樣韓國的一項成人研究顯示僅有7.4%患者使用腎上腺素進行治療[32]。一項美國的研究顯示79%的休克患者應用了腎上腺素[3]。本研究顯示中國醫(yī)師對過敏性休克認識不足，要進一步對醫(yī)師、患者以及患者家人進行培訓教育，認識腎上腺素在過敏性休克治療中的重要性。本研究中11%的過敏性休克自行緩解，甚至包括9%的重度休克，同樣在德國的一項兒童休克研究中，8%重度過敏性休克自行緩解[19]，提示過敏性休克的發(fā)作可能為自限性的，但這絕不能做為延遲治療過敏性休克的證據(jù)。

本研究顯示小麥是導致重度及反復發(fā)作過敏性休克的潛在危險因素，Mullins等[33]的研究顯示小麥過敏與反復發(fā)作的過敏性休克相關。小麥過敏，尤其是小麥依賴運動誘發(fā)的嚴重過敏反應診斷困難，臨床醫(yī)師對此類疾病認識不足，故導致患者就診前經(jīng)常被診斷為“特發(fā)性休克”，尹佳等[24]在2009年總結了15例小麥依賴運動誘發(fā)的嚴重過敏反應，此類患者應嚴格避免進食小麥制品，偶然進食小麥制品或包含在其他食物中的小麥過敏原可導致休克反復發(fā)作。

本研究中運動為最常見的休克加重因素，40%的嚴重過敏反應發(fā)生在運動中，與歐洲一項兒童和青少年休克的研究一致[18]。74%小麥誘發(fā)過敏性休克發(fā)生在運動過程中。日本的一項研究顯示，小麥為食物依賴運動誘發(fā)過敏性休克主要的致敏食物[34]。

本研究的優(yōu)勢在于研究對象是來源于變態(tài)反應?？崎T診，與來源于急診和住院患者比較，變態(tài)反應科專業(yè)醫(yī)師可以更準確地判斷休克誘因，而且對歷次發(fā)作的記錄較急診詳細。但不足之處為本研究是一項回顧性研究，可能存在報告偏倚。

綜上，本研究顯示中國人群嚴重過敏反應成人發(fā)病多于兒童和青少年，嬰幼兒發(fā)病少見。本研究顯示嚴重過敏反應最常見誘因為食物，尤其是小麥，其次是水果/蔬菜。中藥為藥物誘發(fā)過敏性休克的主要因素。運動是最常見的嚴重過敏反應的加重因素。目前中國醫(yī)師對嚴重過敏反應認識不足，腎上腺素作為一線用藥僅應用于少數(shù)嚴重過敏反應的急診治療。

(參考文獻略，原文Allergy Asthma Immunol Res, 2016,8(4):353- 361. http://dx.doi.org/10.4168/aair.2016.8.4.353)