·制劑研究·

吡格列酮/二甲雙胍緩釋片的處方篩選及工藝研究

張春紅1，劉東2,3，龍朦朦2，韓邦興2,3，陳乃富2

(1.江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,江蘇 連云港 222069；2.皖西學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院,安徽 六安 237012；

3.皖西學(xué)院中藥研究與開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心，安徽 六安 237012)

摘要：目的確定吡格列酮/二甲雙胍緩釋片處方及制備工藝。方法分別以釋放度及溶出度為指標(biāo)對(duì)二甲雙胍緩釋骨架層及吡格列酮速釋層進(jìn)行處方和工藝研究，并對(duì)吡格列酮/二甲雙胍緩釋片的釋放度進(jìn)行考察。結(jié)果吡格列酮/二甲雙胍緩釋片緩釋層體外釋放行為與模型藥物Glucophage XR(格華止)相似，速釋層吡格列酮與模型藥物Actos(艾可拓)體外溶出行為不相似，但30 min累計(jì)溶出藥物總量相似。結(jié)論所制備的吡格列酮/二甲雙胍緩釋片處方組成合理，工藝可行。

關(guān)鍵詞：吡格列酮；二甲雙胍；緩釋片；釋放度

基金項(xiàng)目：國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(No.20141037609)

作者簡(jiǎn)介：張春紅，女，研究方向：藥物制劑開(kāi)發(fā)，E-mail:zch76@163.com

通訊作者：劉東，男，研究方向：藥物新劑型，Tel：0564-3305073，E-mail:liudong3000@126.com

中圖分類號(hào)：R944.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Study on the formulation and preparation of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets

ZHANGChun-hong1，LIUDong2,3，LONGMeng-meng2，HANBang-xing2,3，CHENGNai-fu2

(1.JiangsuHansohPharmaceuticalCo.，Ltd.，Lianyungang222069，China;2.SchoolofBiologyand

PharmaceuticalEngineering，WestAnhuiUniversity，Liuan237012，China;3.CenterofTraditional

ChinesemedicineR&D，WestAnhuiUniversity，Liuan237012，China)

Abstract：ObjectiveTo ascertain the formulation and preparation of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets.MethodsThe releasing rate and dissolution rate were used as indicators to investigate the formulation and preparation of metformin layer as well as pioglitazone layer，and to investigate the releasing rate of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets.ResultsThe release behavior in vitro of sustained release layer was resemble to Glucophage XR.Though the behavior of quick release layer wasn′t resemble to the model drug，the cumulative amount of dissolution of 30 min was similar.ConclusionThe formulation of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets were feasible，and the process was reasonable.

Key words:Pioglitazone;Metformin;Sustained-release tablets;Releasing rate

吡格列酮/二甲雙胍緩釋片(商品名Actoplus Met XR)是一種新型的用于2型糖尿病治療用藥物[1]。本品是首個(gè)和唯一的含有緩釋二甲雙胍的固定劑量口服糖尿病治療藥物[2]，一方面可以達(dá)到每天1次的緩釋給藥，另一方面可以有效改善單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍治療效果不佳病人的血糖水平。本文對(duì)吡格列酮/二甲雙胍緩釋片進(jìn)行了處方篩選及制備工藝研究，分別對(duì)二甲雙胍層及吡格列酮層的釋放度和溶出度進(jìn)行了考察。

1儀器與試藥

1.1儀器TDP-單沖壓片機(jī)(山東青州精誠(chéng)機(jī)械公司)；RC-8D溶出度測(cè)試儀(天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備公司)；Alqha-1500p紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(上海譜元儀器公司)；78x-2片劑四用測(cè)定儀(上海黃浦藥檢儀器公司)；JA2003B電子分析天平(上海越平科學(xué)儀器公司)。

1.2試藥鹽酸二甲雙胍(廣西宇泰醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：110823，純度：>99%)；鹽酸吡格列酮(西安瑞銀生物科技有限公司，批號(hào)：120917，純度：>99%)；二甲雙胍緩釋片(Glucophage XR，美國(guó)百時(shí)美施貴寶制藥公司，規(guī)格：1 000 mg，批號(hào)：MKC 90)；鹽酸吡格列酮片(艾可拓，日本武田制藥公司，規(guī)格：15 mg，批號(hào)：0B025)；歐巴代(美國(guó)卡樂(lè)康公司)；乳糖(上海運(yùn)宏化工有限公司，批號(hào)：K121001)；微晶纖維素(MCC)(德國(guó)JRS公司，批號(hào)：120501)；聚維酮(PVP-K30)、羥丙甲纖維素(HPMC-K100M，HPMC-E5)、硬脂酸鎂(MS)均為安徽山河藥用輔料有限公司生產(chǎn)；其余輔料均為藥用規(guī)格，試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1緩釋層處方篩選根據(jù)二甲雙胍緩釋片配方，以HPMC-K100M為緩釋材料，制備規(guī)格為1 000 mg的緩釋片，考察緩釋效果。釋放度限度以卡樂(lè)康公司初始配方庫(kù)中格華止體外釋放數(shù)據(jù)為依據(jù)，初步定為2 h:30%～40%，4 h:55%～65%，8 h:75%～85%。鹽酸二甲雙胍釋放度檢測(cè)方法參考《中國(guó)藥典》2010年版鹽酸二甲雙胍片的溶出度檢測(cè)方法[3]，槳法，轉(zhuǎn)速為50 rpm，介質(zhì)為水，介質(zhì)體積1 000 mL，取樣時(shí)間點(diǎn)為2、4、8 h。由于緩釋層二甲雙胍層片重過(guò)大(2.0 g)不利于速釋層制備，并且前期考察結(jié)果顯示僅依靠HPMC作為緩釋骨架在滿足釋放度要求的前提下，片重達(dá)到2.0 g并且無(wú)法進(jìn)一步減少片重，因此選擇對(duì)緩釋材料硬脂酸、山崳酸甘油酯進(jìn)行考察[4,5]。

處方及試驗(yàn)結(jié)果如表1所示，處方2、4未能達(dá)到預(yù)定的緩釋效果，處方1、3在限定片重(1.5 g)下釋放度符合預(yù)定要求。結(jié)果表明，HPMC-K100M 與山崳酸甘油酯或硬脂酸在一定比例混合使用緩釋效果較好。但硬脂酸熔點(diǎn)較低，容易在高速壓片過(guò)程中產(chǎn)生黏沖現(xiàn)象。最終篩選山崳酸甘油酯作為混合骨架材料。 由于顆粒的堆密度較低，不利于高速壓片，且會(huì)造成最終片劑的體積偏大，不利于順應(yīng)性的提高。在處方基本確定的情況下，擬通過(guò)制備工藝改進(jìn)對(duì)顆粒的堆密度進(jìn)行改善。

表1　鹽酸二甲雙胍緩釋片處方及評(píng)價(jià)(批量：20片)

續(xù)表1：

處方123480%乙醇(w/w)適量適量適量適量硬脂酸鎂0.3g0.3g0.3g0.3g休止角(°)36373634堆密度(g·mL-1)0.350.380.370.40顆粒水分(%)2.612.162.332.47釋放度(%)2h36.541.436.840.34h59.664.164.359.88h87.584.885.382.5

2.2緩釋層工藝篩選考慮通過(guò)黏合劑增加物料間結(jié)合力從而改善顆粒堆密度，將鹽酸二甲雙胍粉碎后，采用40% 的PVP-K30水溶液作為黏合劑，濕法工藝制備樣品，結(jié)果如表2所示。加入PVP-K30水溶液可以增加顆粒堆密度，但所加入PVP-K30比例過(guò)高，并且PVP-K30對(duì)緩釋片整體的釋放作用無(wú)改善作用，增加其用量反而使得片重增加，降低患者使用的依從性。處方6通過(guò)考慮引入干法制粒工藝增加物料間結(jié)合緊密度，增加堆密度。結(jié)果分析：引入干法制粒后，顆粒堆密度增加，但干法制粒過(guò)程中得粒率偏低，生產(chǎn)效率低下。處方7中鹽酸二甲雙胍占總重的60%，參考Glucophage XR的處方工藝，采用40% PVP-K30水溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍進(jìn)行濕法制粒來(lái)改善其表面性質(zhì)，增加可壓性。因此將鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)200目篩后，以高濃度PVP-K30溶液先行制粒再混合其他成分進(jìn)行干法制粒。結(jié)果顯示該工藝在保證釋放度的同時(shí)增加了干法制粒過(guò)程中的得粒率，提高了生產(chǎn)效率，故最終的制備工藝定為先對(duì)鹽酸二甲雙胍濕法制粒再混合其他成分進(jìn)行干法制粒[6,7]。

2.3速釋層處方及工藝研究速釋層制備工藝為將處方量的氯化鈉溶于20%的純化水中，再加入80%的乙醇(w/w)，邊攪拌邊緩緩加入處方中其他成分，持續(xù)攪拌約1 h后，過(guò)100目篩，備用。取已包隔離層的緩釋片芯置包衣鍋中，開(kāi)啟熱風(fēng)，片芯預(yù)熱至35 ℃左右，開(kāi)始包衣。包衣過(guò)程中，含藥包衣液要持續(xù)進(jìn)行攪拌。進(jìn)風(fēng)溫度控制到60～80 ℃，片床控制在30～40 ℃左右，霧化壓力為0.2～0.3 MPa，流量5～10 mL·min-1，中控含量，直至含量到達(dá)95%～105%范圍內(nèi)。以歐巴代為包衣材料，以溶出度為考察指標(biāo)，處方篩選中分別考察了致孔劑的種類及比例，結(jié)果見(jiàn)表3。試驗(yàn)結(jié)果顯示不同種類致孔劑對(duì)溶出度有明顯的影響，氯化鈉作為致孔劑效果要優(yōu)于乳糖， 同時(shí)氯化鈉用量增加可以提高速釋層溶出度。

表3　鹽酸吡格列酮速釋層處方篩選(批量：150片)

2.4體外釋放試驗(yàn)

2.4.1鹽酸二甲雙胍層體外釋放試驗(yàn)選擇純化水為釋放介質(zhì)，介質(zhì)體積為1 000 mL，采用槳板法，轉(zhuǎn)速為50 rpm，對(duì)自制制劑及Glucophage XR進(jìn)行釋放度曲線的測(cè)定。取樣時(shí)間點(diǎn)分別為1、2、4、6、8、12 h，取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)分別取溶液10 mL濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，加入釋放介質(zhì)定量稀釋為每1 mL含5 μg鹽酸二甲雙胍的溶液。按照釋放度測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定[3]，以f2因子作為指標(biāo)，評(píng)價(jià)自研處方與模型藥物Glucophage XR體外釋放行為相似性，溶出曲線見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍層體外釋放行為與模型藥物Glucophage XR相似。

圖1　鹽酸二甲雙胍層與Glucophage XR體外釋放曲線對(duì)比

2.4.2鹽酸吡格列酮層體外溶出度試驗(yàn)取本品[規(guī)格為15 mg·(1.0 g)-1]6片，按照鹽酸吡格列酮二甲雙胍緩釋片溶出度測(cè)定法，選擇0.1 mol·L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為50 rpm，經(jīng)5、10、15、30、45 min分別取溶液10 mL，并及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溶出介質(zhì)。按照溶出度測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)的溶出度結(jié)果[8]，并以f2因子作為指標(biāo)，評(píng)價(jià)自研處方與模型藥物Actos體外溶出行為相似性。試驗(yàn)結(jié)果顯示緩釋層鹽酸二甲雙胍與模型藥物Glucophage XRf2因子為75，體外溶出行為相似，速釋層鹽酸吡格列酮與模型藥物Actosf2因子為37，體外溶出行為不相似，溶出曲線見(jiàn)圖2。

圖2　鹽酸吡格列酮層層與Actos體外溶出曲線對(duì)比

3討論

本研究中鹽酸二甲雙胍分別采取干、濕制粒相結(jié)合的工藝與單獨(dú)采用濕法或干法制粒相比，顆粒堆密度更大，更利于減小片芯體積。自研制劑速釋層鹽酸吡格列酮與Actos體外溶出行為不相似，其主要原因推測(cè)為兩種制劑的溶出原理不同：Actos的溶出機(jī)理以崩解為主，自研制劑的溶出機(jī)理以溶解為主，機(jī)理的不同導(dǎo)致二者溶出行為出現(xiàn)一定差異，但兩種制劑在30 min時(shí)溶出度均達(dá)到90%之上，累計(jì)溶出藥物總量相差不大。

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