氧化苦參堿不同途徑給藥治療重癥急性胰腺炎臨床觀察

邵慶亮，張志強(qiáng)，柳青峰，臧輝，宮本松

(遼寧省人民醫(yī)院，沈陽110016)

摘要：目的觀察氧化苦參堿(OM)不同途徑給藥治療重癥急性胰腺炎(SAP)的效果。方法70例SAP患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為四組:對(duì)照組(15例)接受基礎(chǔ)治療，OM灌洗組(15例)在基礎(chǔ)治療同時(shí)接受OM腹腔灌洗治療，OM灌腸組(20例)在基礎(chǔ)治療同時(shí)接受OM灌腸治療，OM靜滴組(20例)在基礎(chǔ)治療同時(shí)接受OM靜脈滴注治療。觀察各組患者臨床癥狀的變化并于治療開始前(D0)和治療后24 h(D1)、48 h(D2)、72 h(D3)檢測(cè)血清內(nèi)毒素和血漿D-乳酸，于D4和D7檢測(cè)血清IL-1、IL-6和TNF-α。結(jié)果OM靜滴組的腹痛緩解時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間短于OM灌腸組和OM灌洗組(P均<0.05)，OM灌腸組的首次排便時(shí)間短于OM靜滴組和OM灌洗組(P均<0.05)。D1、D2、D3時(shí)，OM靜滴組和OM灌腸組的血清內(nèi)毒素和血漿D-乳酸水平低于OM灌洗組(P均<0.05)；D4、D7時(shí)，OM靜滴組的血清IL-1、IL-6、TNF-α水平低于OM灌腸組和OM灌洗組(P均<0.05)。結(jié)論 OM治療SAP的三種給藥途徑相比，靜滴效果最佳且患者接受度高，灌腸給藥可促進(jìn)排便，腹腔灌洗的效果略差。

關(guān)鍵詞：胰腺炎；急性胰腺炎；重癥急性胰腺炎；氧化苦參堿；給藥途徑

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.034

中圖分類號(hào)：R576文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

基金項(xiàng)目：遼寧省臨床能力建設(shè)項(xiàng)目(青年項(xiàng)目)(LNCCC-D33-2015)。

收稿日期：(2015-08-24)

通信作者：張志強(qiáng)

重癥急性胰腺炎(SAP)是一種由多因素誘發(fā)的急性危重病，進(jìn)展快，常繼發(fā)多器官功能障礙和器官衰竭，病死率高，目前尚無特效治療方法。近年來，在SAP的治療過程中，作為聯(lián)合用藥之一，氧化苦參堿(OM)的療效獲得認(rèn)可[1,2]。OM用于SAP的治療，其給藥途徑通常有三種，即腹腔灌洗、灌腸、靜脈滴注，何種給藥途徑可獲得更好的療效，目前尚未見報(bào)道，本研究對(duì)此進(jìn)行了觀察。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料2014年1月～2015年1月遼寧省人民醫(yī)院收治的SAP患者70例，男38例，女32例；年齡22～55歲；發(fā)病時(shí)間1～5 h；入院時(shí)血鈣<2 mmol/L者36例,血糖>15mmol/L者30例。按隨機(jī)數(shù)字表法將70例患者隨機(jī)分為對(duì)照組15例、OM灌洗組15例、OM灌腸組20例、OM靜滴組20例。四組患者的年齡、性別具有可比性(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療：①足量抗生素防治感染；②奧美拉唑、生長(zhǎng)抑素等基礎(chǔ)藥物；③禁水，禁食，持續(xù)胃腸減壓；④糾正電解質(zhì)平衡和酸堿平衡；⑤營(yíng)養(yǎng)支持治療。OM灌洗組在基礎(chǔ)治療同時(shí)接受OM腹腔灌洗：全麻，臍下切口置入腹腔鏡行腹腔探查，于劍突下和左、右鎖骨中線肋緣下3 cm處穿刺，將套管和相關(guān)器械置入，吸凈滲液，生理鹽水反復(fù)沖洗，充分暴露胰腺和小網(wǎng)膜囊，分別將一根PTCD豬尾巴管和普通乳膠引流管放置于患者的小網(wǎng)膜囊部和盆腔；術(shù)后經(jīng)PTCD豬尾巴管行OM腹腔灌洗，每次用OM溶液500 mL (含OM 200 mg)，1次/12 h，為保持引流通暢應(yīng)反復(fù)變換患者體位。OM灌腸組在基礎(chǔ)治療同時(shí)接受OM灌腸：500 mL溫鹽水灌腸，1次/12 h；排便結(jié)束后20 min，于患者肛管10～15 cm處低流速灌入39～41 ℃的OM溶液100 mL (含OM 200 mg)，確保液面距肛門<30 cm，灌腸結(jié)束后保留1 h。OM靜滴組在基礎(chǔ)治療同時(shí)接受OM靜脈滴注：OM溶液100 mL(含OM 200 mg)靜脈滴注，1次/12 h。

1.3觀察指標(biāo)及方法①臨床指標(biāo)：觀察各組患者的腹痛緩解時(shí)間、首次排便時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間。②血清內(nèi)毒素和血漿D-乳酸檢測(cè)：分別于治療開始前(D0)和治療后24 h(D1)、48 h(D2)、72 h(D3)檢測(cè)患者血清內(nèi)毒素和血漿D-乳酸。血清內(nèi)毒素檢測(cè)用終點(diǎn)顯色法；血漿D-乳酸檢測(cè)用酶比色法。③血清IL-1、IL-6和TNF-α檢測(cè)：分別于D4和D7晨抽取患者的空腹肘靜脈血5 mL，離心(3 000 r/min),取1 mL血清，用校準(zhǔn)稀釋液稀釋1 000倍以上，用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)IL-1、IL-6和TNF-α。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料多組間比較用方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1四組臨床指標(biāo)比較治療后四組患者臨床指標(biāo)比較見表1。

表1　治療后四組患者的臨床指標(biāo)比較 ± s)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，△P<0.01；與OM灌腸組和OM灌洗組相比，#P<0.05；與OM灌洗組相比，▲P<0.05。

2.2治療前后四組血清內(nèi)毒素和血漿D-乳酸水平比較治療前后四組患者血漿IL-1、IL-6、TNF-α水平比較見表2。

2.3治療前后四組清漿IL-1、IL-6、TNF-α水平比較治療前后四組患者血清IL-1、IL-6、TNF-α水平比較見表3。

3討論

SAP是一種局灶性或彌漫性的胰酶異?；罨募毙匝装Y，發(fā)病機(jī)制尚不明確，常在繼發(fā)感染狀態(tài)下并發(fā)多器官衰竭。超過50%的SAP患者死于腸內(nèi)常駐菌移位所致的繼發(fā)感染，這可能與腸上皮細(xì)胞旁間隙的異常開放有關(guān)。生理狀態(tài)下的腸上皮細(xì)胞旁間隙充滿了由跨膜蛋白、胞質(zhì)附著蛋白和連接黏附分子所組成的蛋白復(fù)合體，受到內(nèi)毒素和TNF-α等多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。SAP患者因多項(xiàng)炎癥因子過度表達(dá)而造成蛋白通道異常開放，腸黏膜對(duì)細(xì)菌和毒素蛋白通透性增高，引發(fā)細(xì)菌移位入血并繼發(fā)感染。單一炎癥因子的抑制或活化無法阻止SAP的進(jìn)展，需要選取抗炎效力強(qiáng)、作用廣泛、安全性高的藥物進(jìn)行調(diào)控。

表2　治療前后四組血清內(nèi)毒素和血漿D-乳酸水平比較 ± s)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，△P<0.01；與OM灌洗組相比，#P<0.05。

表3　治療前后四組血清IL-1、IL-6、TNF-α水平比較

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，△P<0.01；與OM灌腸組和OM灌洗組相比，#P<0.05。

OM是一種提取自苦豆子和苦參等自然植物的苦參型生物堿，具有抗炎、抗病原體、調(diào)節(jié)免疫、利尿、護(hù)肝、延緩肝纖維化等多重功效。目前，OM已作為奧美拉唑、生長(zhǎng)抑素的聯(lián)合用藥逐漸應(yīng)用于SAP的治療中，療效顯著[7,8]。OM有助于減少粒細(xì)胞凝聚，避免過度免疫，因而可促進(jìn)腸黏膜屏障損傷的修復(fù)，有效避免因腸道屏障功能紊亂而造成的細(xì)菌移位。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，三種途徑給予OM治療SAP，患者臨床指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于單純常規(guī)治療者。D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物，內(nèi)毒素是革蘭陰性菌胞壁中的脂多糖，兩者均可在急性腸道損傷后經(jīng)受損腸黏膜入血[11]。因而，動(dòng)態(tài)觀察血清內(nèi)毒素和血漿D-乳酸的水平變化有助于判斷腸黏膜通透性和損害程度，了解細(xì)菌移位狀態(tài)和SAP病情。我們?cè)谇捌诘拇笫骃AP模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，分別經(jīng)腹腔、腸道及靜脈給予OM，SAP大鼠血漿D-乳酸和血清內(nèi)毒素水平均顯著下降，本次觀察結(jié)果與之相吻合，提示OM治療可有效改善SAP患者的腸道屏障功能，減少腸道細(xì)菌的移位。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，分別經(jīng)腹腔、腸道及靜脈給予OM進(jìn)行治療，SAP患者的血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均下降,提示OM可同時(shí)阻止活化IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子而發(fā)揮治療作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，OM靜滴組的血漿D-乳酸、血清內(nèi)毒素和三種炎癥因子水平均迅速下降，腹痛緩解和血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間最快，總體表現(xiàn)最佳，考慮與藥物靜脈滴注經(jīng)血吸收快、吸收完全、起效快有關(guān)。靜脈滴注具有操作簡(jiǎn)單、較少禁忌證、患者接受度高等優(yōu)勢(shì)，因而可考慮為首選給藥途徑。OM灌腸給藥的綜合表現(xiàn)也較為理想，雖實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)略次于靜滴組，但由于灌腸給藥可使藥物直接作用于腸道，一定程度上促進(jìn)了藥物的吸收，基本確保了藥物療效；且灌腸可直接刺激直腸排便，加之OM灌腸已有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，操作技術(shù)較簡(jiǎn)單，無顯著不良刺激，可作為備選的OM給藥途徑。OM灌洗作為腹腔鏡微創(chuàng)操作確保了低創(chuàng)治療需求，但藥物經(jīng)腹腔吸收有限，且患者接受度普遍較低，應(yīng)嚴(yán)格篩適應(yīng)證，對(duì)于病情重、需緊急開腹者可考慮同時(shí)應(yīng)用。

綜上所述，在SAP的治療中，OM靜滴和OM灌腸可降低患者血漿D-乳酸和血清內(nèi)毒素水平，OM靜滴見效快、患者接受度高，OM灌腸可縮短患者排便時(shí)間。OM腹腔灌洗療效略遜于上述療法，但仍優(yōu)于常規(guī)治療?？筛鶕?jù)患者病情選取不同的OM給予途徑。

參考文獻(xiàn)：

[1] 彭燕,韓凌,孫靜,等.氧化苦參堿及TNF-α對(duì)結(jié)腸癌LOVO細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子的影響[J].山東醫(yī)藥，2014，54(9)：36-37.

[2] 李順，劉泉，魏學(xué)斌,等.氧化苦參堿對(duì)體外培養(yǎng)人膀胱癌T24細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用及其機(jī)制[J].山東醫(yī)藥，2013，53(5)：57-59.

[3] 吳潔，榮大慶，柳青峰,等.腹腔鏡下氧化苦參堿腹腔灌洗對(duì)重癥急性胰腺炎腸黏膜屏障損傷的作用[J].腹腔鏡外科雜志，2013，18(6)：415-418.

[4] 吳潔，榮大慶，柳青峰,等.氧化苦參堿保留灌腸對(duì)重癥急性胰腺炎的療效[J].實(shí)用藥物與臨床，2014，17(2)：131-134.

[5] 張志強(qiáng)，王燕慶，董明,等.氧化苦參堿誘導(dǎo)跨膜蛋白Claudin-1表達(dá)在重癥急性胰腺炎大鼠腸黏膜損害中的作用[J].世界華人消化雜志，2011，19(5):510-514.

[6] Zhang ZQ, Wang YQ, Dong M, et al． Oxymatrine ameliorates l-arginine-induced acute pancreatitis in rats[J]. Inflammation, 2012,35(2):605-613.

[7] Wang S, Wang G, Li X, et al. Simultaneous determination of oxymatrine and its active metabolite matrine in dog plasma by liquid chromatography-mass spectrometry and its application to pharmacokinetic studies[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2005,817(2):319-325.

[8] 柴寧莉,常青,徐世平,等.氧化苦參堿脂質(zhì)體對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞作用的差異蛋白電泳分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(5):679- 685.

[9] Zhang B, Niu W, Xu D, et al. Oxymatrine prevents hypoxia- and monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats[J]. Free Radical Biol Med, 2014, 69(4):198-207.

[10] Song G, Luo Q, Qin J, et al. Effects of oxymatrine on proliferation and apoptosis in human hepatoma cells[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2006,48(1):1-5.

[11] Zhang TZ, Fu Q,Chen T, et al． Anti-asthmatic effects of oxymatrine in a mouse model of allergic asthma through regulating CD40signaling[J]. Clin J Nat Med, 2015,13(5):368-374.