姜婷 王魏魏 李春雨 陳君 何其芳 張恒東 張勁松 白瑩 朱寶立 陳彥

病例資料患者男性，39歲，因“發(fā)現(xiàn)牙齦出血1周余”于2015年5月5日收住我院急診病房?；颊甙l(fā)病1周余前在家中進食晚飯后出現(xiàn)牙齦少量出血，至我院口腔科就診，查血常規(guī)未見明顯異常，考慮“齦炎”可能，予潔牙及藥物治療(具體不詳)。后患者出現(xiàn)牙齦持續(xù)性活動性出血，色鮮紅，5月5日至我院急診就診，查血常規(guī)：白細胞計數(shù)(WBC) 11.29×109/L，中性粒細胞(N)0.776%，凝血功能示凝血酶原時間(PT)>120 s，部分凝血活酶活化時間(APTT)78.8 s，纖維蛋白原(Fib)1.94 g/L，遂予輸注新鮮冰凍血漿，“維生素K、白眉蛇毒血凝酶<邦亭>、氨甲環(huán)酸<捷凝>”止血等治療?；颊呒韧w健，但家中妻子、父母、子女近期均出現(xiàn)不同部位的出血。患者子女因“血尿”在南京市兒童醫(yī)院治療，患者妻子因“反復左側鼻腔出血3 d”于2015年5月1日收住我院耳鼻喉科，并將于近日手術治療，患者父親和母親分別因 “尿頻尿痛血尿3 d”、“血尿2 d”于2015年5月5日收住急診觀察室。見圖1。

圖1 發(fā)病及確診流程圖

患者家庭成員短期內(nèi)集中出現(xiàn)黏膜出血癥狀，存在凝血功能明顯異常，且無相關的疾病史，考慮中毒可能性大，將患者血液及尿液標本送至江蘇省疾病預防控制中心(CDC)，結果檢驗出抗凝血滅鼠藥大隆成分，因此鼠藥中毒診斷明確，同時電話告知耳鼻喉科、南京市兒童醫(yī)院該檢驗結果。住院期間予維生素K等對癥治療后，患者及其家屬出血癥狀停止，復查凝血功能較前好轉后出院，囑患者每3 d復查凝血功能，必要時繼續(xù)予維生素K1治療。后期經(jīng)公安機關介入，證實此案系鄰居投毒所致。

討論大隆，又名溴鼠隆、溴鼠靈，是羥基香豆素類化合物，屬于長效超華法林類抗凝血滅鼠藥，是目前抗凝血滅鼠藥中應用廣泛且毒性最大的一種。

大隆經(jīng)消化道吸收，進入人體后可抑制維生素K1-2,3環(huán)氧化物降解酶活性，干擾肝臟利用維生素K，從而抑制維生素K1依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及凝血酶原的合成，使凝血時間延長[1]。此外，大隆的分解產(chǎn)物亞芐基丙酮能直接損傷毛細血管內(nèi)皮，加重出血癥狀[2]。值得一提的是，大隆只干擾凝血因子的合成，對已合成的凝血因子并無影響，因此，大隆引起的出血癥狀一般發(fā)生在已合成的凝血因子耗竭后，而非中毒后即刻，常常導致毒物接觸史被患者忽略或遺忘。

大隆中毒后常出現(xiàn)全身多部位的自發(fā)性出血，嚴重者可因大出血而休克，甚至死亡。實驗室檢查可見凝血時間、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長，異常的血象及骨髓象亦可出現(xiàn)。然而，大隆中毒的本質是維生素K依賴性凝血因子缺乏，診斷時需與多種出血性疾病如血友病、血小板減少性紫癜、白血病、維生素K缺乏癥、嚴重肝病等相鑒別，特異性較差，漏診誤診率高。

基于大隆對人體的作用機制，補充維生素K1及凝血因子往往能夠得到良好的治療效果。但是由于大隆的高脂溶性和肝腸循環(huán)的存在，他的生物半衰期較長(56 d)[1]，所以維生素K1的療程通常需達數(shù)月，停藥過早，易導致病情反復發(fā)作。本例患者出院后，已囑其繼續(xù)定期復查，現(xiàn)凝血功能已恢復正常。

本例患者與家庭成員同時進食，但是出血癥狀的出現(xiàn)時間并不相同，老年人癥狀出現(xiàn)較晚。出血的部位亦不相同，患者的子女、父母為泌尿道出血，而患者及其妻子則分別為牙齦和鼻黏膜出血。大隆引起的出血癥狀及其時間早晚是否有規(guī)律可循？與服用者的年齡有無關聯(lián)？筆者檢索后發(fā)現(xiàn)，大隆中毒的文章較少，以基礎研究和病例報道為主，關于抗凝血滅鼠藥的文章相對較多。筆者搜集到11篇急診報道抗凝血滅鼠藥中毒病例的文獻[3-13]，數(shù)據(jù)匯總如下：共報道中毒患者201例，其中男性100例，女性101例，年齡10～78歲，出現(xiàn)頻率較高的癥狀為皮膚瘀斑(134例，占65.7%)，血尿(107例，占53.2%)，黏膜出血包括鼻腔、牙齦和口腔出血(其中牙齦出血55例，占27.4%，鼻腔出血44例，占21.9%，未具體指明35例，占17.4%)，消化道出血(45例，22.4%)，其他出血部位有關節(jié)、肌肉、陰道、胸腹腔和顱內(nèi)。本組6例患者均出現(xiàn)了抗凝血滅鼠藥中毒的高頻癥狀，提示我們，皮膚黏膜、消化道和泌尿道出血、尤其是多部位自發(fā)出血的患者，經(jīng)過常規(guī)排查仍原因不明者，應想到鼠藥中毒的可能，減少漏診誤診。至于上面提到的發(fā)病時間及年齡相關性，未檢索到相關文獻，仍有待進一步研究。

本文報道的鼠藥中毒患者，一家六人短時間內(nèi)集體發(fā)病，詳細地問診，全面的診斷思維，加上快速地送檢標本，才使患者得以及時地診斷和治療。在臨床工作中，大部分醫(yī)師接觸中毒患者的機會較少，對于出血原因待查的患者，往往會遺漏中毒的評估。因此，在臨床上遇到PT、APTT延長，血小板正常或輕度異常，且無出血性疾病的既往史及家族史的出血患者，均需考慮抗凝血滅鼠藥中毒的可能，應仔細詢問病史，如為群體發(fā)病，則應將中毒放在重點排查的首位，必要時可用維生素K診斷性治療，提高中毒診斷的及時性和準確率。

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