彭業(yè)平　馮振華　黃強　邱光進

【摘要】 目的 探討吡柔比星（THP）膀胱熱灌注治療對預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的療效。方法 86例初發(fā)性淺表性膀胱腫瘤患者， 隨機分成實驗組（44例）和對照組（42例）， 行經(jīng)尿道膀胱腫瘤汽化電切術(shù)（TUR-Bt）治療， 實驗組應用BR-TRG-1型體腔循環(huán)熱灌注治療儀（HIVEC）進行THP膀胱熱灌注治療， 對照組行THP常規(guī)膀胱灌注治療。定期復查膀胱鏡檢查及超聲， 對比兩組患者復發(fā)率及不良反應。結(jié)果 實驗組1年和2年復發(fā)率分別為6.82%（3/44）和11.36%（5/44）， 對照組1年和2年復發(fā)率分別為11.90%（5/42）和21.43%（9/42）， 兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 在防治淺表性膀胱癌術(shù)后近期復發(fā)中， 術(shù)后THP膀胱熱灌注療效優(yōu)于常規(guī)膀胱灌注， 臨床可積極采用。

【關(guān)鍵詞】 淺表性膀胱癌；吡柔比星；膀胱熱灌注治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.01.133

膀胱腫瘤以尿路上皮癌為主， 臨床上治療淺表性膀胱癌最常用的方法是TUR-Bt， 術(shù)后膀胱灌注治療[1， 2]。正常人體細胞耐受溫度為47. 0℃左右， 而溫度達到43.0 ℃左右腫瘤細胞就開始死亡[3]， 熱灌注療法是利用高熱能增加抗癌藥物的療效。本院對86例淺表性膀胱癌患者行TUR-Bt治療， 術(shù)后行THP膀胱熱灌注治療及常規(guī)膀胱灌注治療， 隨訪比較兩組復發(fā)率， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2010年5月～2012年12月本院膀胱腫瘤患者86例， 男46例， 女40例， 年齡42～86歲， 平均年齡65.1歲， 均為初發(fā)性淺表性膀胱腫瘤。術(shù)前都要完善盆腔MRI、B超、尿路造影（IVU）等檢查。先行膀胱鏡檢查， 腫瘤直徑0.5～2.1 cm， 鉗取標本行病理學檢查， 確診為尿路上皮癌， 結(jié)合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）及世界衛(wèi)生組織（WHO）分期和分級標準， 實驗組臨床分期：Ta期24例， T1期20例；病理分級：C1級23例， C2級21例；對照組臨床分期：Ta期23例， T1期19例；病理分級：C1級10例， C2級32例。手術(shù)方式全部為 TUR-Bt。兩組患者性別、年齡、臨床分期、病理分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方法 患者TUR-Bt術(shù)中無膀胱穿孔， 術(shù)后無明顯血尿， 當天行THP膀胱熱灌注治療或常規(guī)膀胱灌注治療[2]， 第1次灌注為術(shù)后1周拔除尿管時， 先1次/周， 共8次， 隨后1次/月， 共8次。

灌注方法：實驗組患者經(jīng)尿道留置F18三腔二囊導尿管， 注水固定尿管， 尿管一側(cè)腔連接經(jīng)體腔熱灌注治療儀加熱THP治療專用管道的灌注管；從尿管直腔流出的THP回流入體腔熱灌注治療儀， 形成循環(huán)系統(tǒng)， 儲液袋內(nèi)溶有40 mg THP的無菌葡萄糖注射液600 ml， 保持溫度為45℃， 膀胱灌注速度約150 ml/min， 使加熱的THP藥物在膀胱內(nèi)恒溫、循環(huán)熱灌注治療， 溫度差<1℃， 時間約60 min。 對照組患者常規(guī)留置F14導氣囊尿管， 將溶有40 mg THP的無菌葡萄糖注射液50 ml注入， 拔除尿管， 膀胱內(nèi)停留約60 min排出體外。

1. 3 隨訪 患者TUR-Bt術(shù)后第1年內(nèi)每個月返院復診， 灌注后2～3 d復查血常規(guī)及肝腎功能， 每3個月返院行膀胱鏡檢查及超聲檢查， TUR-Bt術(shù)后第2年內(nèi)每6個月返院行膀胱鏡檢查及超聲檢查， 對疑似膀胱腫瘤復發(fā)的需行IVU及膀胱MRI等檢查。對出現(xiàn)不明原因肉眼血尿的患者， 即應回院復查、治療。隨訪時間18.1～26.5個月， 平均隨訪22.3個月， 觀察兩組患者的復發(fā)率及不良反應情況。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組復發(fā)率比較 實驗組患者腫瘤復發(fā)5例， 總復發(fā)率11.36%， 1年和2年復發(fā)率分別為6.82%（3/44）和11.36%（5/44）；對照組患者腫瘤復發(fā)9例， 總復發(fā)率21.43%， 1年和2年復發(fā)率分別為11.90%（5/42）和21.43%（9/42）。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05） 。見表1。

2. 2 兩組不良反應比較 86例患者都未發(fā)現(xiàn)脫發(fā)、嘔吐、惡心、肝功能受損、骨髓抑制等。個別患者出現(xiàn)輕微膀胱刺激癥狀， 尿急、尿痛、尿頻， 囑其多飲水， 2～3 d后癥狀可以自行緩解并消失， 實驗組1例出現(xiàn)排肉眼血尿， 無血塊， 給予口服左氧氟沙星及腎上腺色腙治療， 2 d后血尿癥狀緩解。

3 討論

臨床上膀胱癌主要來自泌尿系的尿路上皮組織， 移行細胞癌占的比例最高， 約90%?；颊咦畛醣憩F(xiàn)為排無痛性血尿， 70%～80%的患者在初次就診中臨床檢查為淺表膀胱癌， 包括原位癌、無浸潤的乳頭狀癌、浸潤黏膜固有層的膀胱癌[4]， 不累及膀胱肌層。 TUR-Bt在臨床治療淺表膀胱癌獲得肯定。然而， 膀胱腫瘤術(shù)后容易種植， 同時由于膀胱癌呈多源性生長使術(shù)后極其容易復發(fā)[5]， 據(jù)統(tǒng)計， 5年內(nèi)復發(fā)率可達50%。膀胱內(nèi)灌注是目前預防膀胱腫瘤術(shù)后近期復發(fā)最有效的治療， 它是采用化療藥物定期灌注入膀胱內(nèi)， 使淺表性膀胱癌近期復發(fā)率下降約15%～20%[6]。

膀胱熱灌注化療是在膀胱灌注化療的基礎(chǔ)上， 將熱療和化療相結(jié)合預防膀胱癌術(shù)后復發(fā)[7]。近年來， 臨床上大量的研究結(jié)果表明： 膀胱熱灌注化療可以控制膀胱癌進展， 減低近期復發(fā)的可能。雷鳴等[8]認為膀胱熱灌注化療治療移行細胞癌的機制為：①熱效應增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用；②熱效應對腫瘤細胞的直接殺傷作用；③熱效應促進人體免疫細胞、免疫遞質(zhì)對腫瘤的殺傷作用。在47.0℃條件下[9]， 正常機體組織細胞至少能耐受60 min， 而惡性腫瘤細胞最高耐受溫度為43.0℃， 持續(xù)時間<60 min， 該溫度被稱為惡性腫瘤細胞不可逆損害的臨界溫度[10]。

2012年王斌等[11]采用絲裂霉素進行膀胱熱灌注治療， 結(jié)果顯示膀胱腫瘤1～2年內(nèi)復發(fā)率明顯下降， 而臨床上TUR-Bt術(shù)后常用THP膀胱灌注治療， 因為半合成蒽環(huán)類化療藥物THP具有抗腫瘤活性強， 可很快進入腫瘤細胞內(nèi)， 干擾腫瘤細胞核酸合成， 導致腫瘤細胞增殖停止， 在預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)中效果優(yōu)于絲裂霉素， 復發(fā)率為10.1%～23.7%[12]。

本文THP常規(guī)膀胱灌注治療的對照組復發(fā)率為11.90%～ 21.43%， 與之相近。且膀胱灌注化療是腔內(nèi)化療， 并不進入人體靜脈， 只是經(jīng)局部用藥， 極少會引起靜脈化療的毒副作用。86例實驗患者不良反應主要是膀胱刺激癥狀， 未發(fā)現(xiàn)肝功能受損、脫發(fā)、骨髓抑制等。 需要強調(diào)的是THP應該用葡萄糖溶解， 因為THP藥品說明書明確指出：為避免氫離子濃度指數(shù)（pH）的原因影響THP效價或渾濁， THP只能用5%葡萄糖注射液溶解， 所以THP忌用氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液溶解。

膀胱熱灌注使膀胱內(nèi)分子運動增加， 促進THP藥物在腫瘤細胞內(nèi)的吸收， 且腫瘤細胞在熱的作用下被殺滅， 從而達到事半功倍的效果。熱灌注與吡柔比星的共同作用， 雙劍合壁， 形成1+1> 2的效應。本文膀胱熱灌治療的實驗組與常規(guī)膀胱灌治療的對照組進行比較， 實驗組患者TUR-Bt術(shù)后在體腔循環(huán)熱灌注治療儀設(shè)定的45℃下， 恒溫膀胱熱灌注60 min， 術(shù)后近期復發(fā)率下降， 1年和2年復發(fā)率分別為6.82%和11.36%， 對照組1年和2年復發(fā)率分別為11.90%和21.43%， 兩組患者1、2年復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

綜上所述， 在防治淺表性膀胱癌術(shù)后近期復發(fā)中術(shù)后THP膀胱熱灌注療效優(yōu)于常規(guī)膀胱灌注， 臨床可積極采用。

參考文獻

[1] 梁培禾， 靳風爍， 張克勤， 等.經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除加術(shù)后膀胱灌注治療.臨床泌尿外科雜志， 2006 ， 21（4）：286-288.

[2] 劉文超， 李春寶， 王宇， 等.體腔循環(huán)熱灌注化療的安全性實驗研究.中國腫瘤臨床， 2012， 29（22）：1706-1709.

[3] 崔馨.腹腔溫熱灌注化療臨床應用研究進展.第二軍醫(yī)大學學報， 2000， 22（6）：60.

[4] 那彥群， 葉章群， 孫穎浩， 等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2014：20-28.

[5] 吳階平.泌尿外科學.濟南：山東科學技術(shù)出版社， 2003：4.

[6] 郎建華， 工文成.吡柔比星治療膀胱癌臨床應用現(xiàn)狀.中國腫瘤臨床與康復， 2003， 10（3）：97-98.

[7] Ba MC， Cui SZ， Lin SQ， et al. Chcmothcrapy with laparoscopc-as-silted continuous circulatory hypcrthcrmic intrapcritoncal pcrlu-lion for malignant ascitcs. World J Gastrocntcrol， 2010， 16（15）：1901-1907.

[8] 雷鳴， 崔書中， 巴明臣. 熱灌注化療治療膀胱癌的研究進展. 實用醫(yī)學雜志， 2012， 28（2）：169-170.

[9] 王斌， 王行環(huán)， 巴名臣， 等.膀胱熱灌注化療對兔膀胱粘膜的病理生理影響. 熱帶醫(yī)學雜志， 2011， 12（11）：1240-1242.

[10] 唐鴻生， 王斌， 崔書中， 等.持續(xù)膀胱熱灌注化療技術(shù)方法的建立.臨床泌尿外科雜志， 2011， 26（3）：206-209.

[11] 王斌， 王行環(huán)， 崔書中， 等.絲裂霉素膀胱熱灌注化療治療高復發(fā)淺表性膀胱癌的初步臨床研究. 臨床泌尿外科雜志， 2012， 12（6）： 431-434.

[12] 土建伯， 宋希雙， 車翔宇， 等. TUR-Bt術(shù)后吡柔比星膀胱灌注預防腫瘤復發(fā)的療效分析.大連醫(yī)科大學學報， 2008（30）：138-140.

[收稿日期：2015-03-18]