甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的效果分析

王小蘭李廣太楊蓓

(煤炭總醫(yī)院婦產(chǎn)科， 北京 100028)

【摘要】目的探討影響甲按蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠效果的相關(guān)因素。方法選擇2009年1月～2013年6月在我院住院治療的異位妊娠患者110例，按治療方法不同分成：MTX+ RU486組50例和MTX組60例兩組，對(duì)兩組患者的治療效果及副作用進(jìn)行比較，并用Logistic回歸分析影響聯(lián)合用藥治療效果的因素。結(jié)果MTX+ RU486組治療異位妊娠的有效率為94.00%，MTX組為81.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在治療成功患者中，MTX+ RU486組血β-HCG降至陰性所需時(shí)間少于MTX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Logistic回歸分析影響聯(lián)合用藥組治療效果的唯一因素是血β-HCG水平。結(jié)論甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠，成功率高，療程短，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】異位妊娠； 藥物治療； 氨甲蝶呤； 米非司酮； 影響因素

【中圖分類號(hào)】R 714.22【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

收稿日期：( 2014-03-14； 編輯： 母存培)

The effect and its influencing factor of ectopic pregnancy treated with methotrexate combined with mifepristone WANG Xiaolan, LI Guangtai, YANG Bei

(DepartmentofObstetricsandGynecology,MeitanGenenralHospital,Beijing100028)

Abstract【】ObjectiveTo compare the effect and side-reaction of MTX+ RU486 with MTX in treatment of ectopic pregnancy and study the related factors affecting MTX+ RU486 treatment. Methods110 patients diagnosed as ectopic pregnancy were recruited in this study. According to the two different treatment methods, they were assigned into MTX+ RU486 group (50 patients) and MTX group(60 patients ). The effect and side-reaction of the two groups were compared and Logistic model analysis of multiple factors was used to study the prognostic factors of MTX+ RU486 treatment. ResultsThe effective rates in MTX+ RU486 group and MTX group were 94.00% and 81.67% respectively, the difference was significant(P<0.05). The time of β-HCG to negative of MTX+ RU486 group were less than MTX group in successful treatment patients, the difference was significant(P<0.05). The only factor on the effect of MTX+ RU486 group was the level of the β -HCG in Logistic model analysis of multiple factors. Vice-reaction were not significantly different. ConclusionThe methods using MTX+ RU486 to treat ectopic pregnancy has the advantages of high effective rates, short course of treatment, safe and reliable, worthy of clinical application.

【Key words】Ectopic pregnancy； Medical treatment； Methotrexate； Mifeprisfone； Influencing facor

異位妊娠是指受精卵在子宮體腔以外部位著床[1]，又稱宮外孕,其發(fā)生率占所有妊娠的1%，是一種嚴(yán)重威脅婦女健康及潛在生育能力的疾病[2]。近年隨著高敏感度的放射免疫測(cè)定血HCG及經(jīng)陰道B型超聲斷層的普及發(fā)展，使異位妊娠在發(fā)生嚴(yán)重出血之前即能診斷[3]，這使我們對(duì)它的認(rèn)識(shí)也逐漸發(fā)生了改變。既往異位妊娠常常是一種需要緊急手術(shù)的急腹癥，而現(xiàn)在更多的患者是在門診因?yàn)橐恍┏Ｒ姷陌Y狀就診時(shí)確診為此病[4]。其治療方法也由傳統(tǒng)的手術(shù)治療逐漸發(fā)展到藥物治療。藥物治療因其具有對(duì)卵巢損傷小，避免手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥，最大限度地保留患者生育功能，治療費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為醫(yī)生和患者的首選。但藥物治療的有效率卻成為制約其發(fā)展的瓶頸。如何提高藥物治療異位妊娠的有效率是值得我們研究的問題。我院婦產(chǎn)科采用了氨甲喋呤聯(lián)合米非司酮或單獨(dú)肌注氨甲喋呤兩種方法治療異位妊娠。本文通過對(duì)比觀察兩種不同治療方法的治療效果及副作用，并對(duì)影響其治療效果的相關(guān)因素進(jìn)行分析，希望尋找到最佳的藥物治療異位妊娠方案，為臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源回顧性分析2009年1月～2013年6月在煤炭總醫(yī)院確診為異位妊娠并住院藥物治療的110例患者的臨床資料，按治療方法不同，應(yīng)用隨機(jī)表隨機(jī)分成兩組：?jiǎn)为?dú)肌肉注射MTX治療者60例,為MTX組；肌肉注射MTX同時(shí)配合口服米菲司酮治療者50例，為MTX+ RU486組。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病史、婦科檢查、血HCG及B超檢查綜合分析確診異位妊娠，必要時(shí)診斷性刮宮排除宮內(nèi)孕。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①患者生命體征穩(wěn)定，無(wú)腹腔內(nèi)出血的體征。②附件區(qū)異位妊娠包塊平均直徑<4cm。③血HCG<3000mIu/ml。④肝腎功能正常，凝血功能正常，血紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)正常。⑤自愿要求保守治療。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)以下情況排除本次研究范圍：①臨床診斷宮頸妊娠、瘢痕妊娠、子宮殘角妊娠者。②考慮宮內(nèi)外同時(shí)妊娠者。③米非司酮過敏者，MTX使用禁忌癥者。④B超提示異位妊娠包塊內(nèi)可見胎心搏動(dòng)者。

1.5治療方法MTX組：甲氨蝶呤50mg/m2單次肌肉注射；MTX+ RU486組：甲氨蝶呤50mg/m2單次肌肉注射，同時(shí)口服米菲司酮50mg，每天次，共2天，總量200mg。如血HCG下降不滿意，可重復(fù)用藥，再次肌肉注射甲氨蝶呤50mg/m2。

1.6觀察指標(biāo)①用藥后密切觀察患者生命體征及癥狀,如出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血癥狀時(shí)及時(shí)手術(shù)。②用藥后每3天復(fù)查血HCG及B超。如用藥后第7天血HCG不下降反而升高，且B超提示盆腔包塊繼續(xù)增大，考慮保守治療無(wú)效，改行手術(shù)治療；如血HCG下降<15%，B超無(wú)明顯變化，可重復(fù)用藥；如血HCG下降>15%, 可改至每周復(fù)查血HCG及B超直到血HCG<100 miu/ml，出院門診監(jiān)測(cè)血HCG至陰性。③每周復(fù)查肝腎功能及血常規(guī)。

1.7療效評(píng)價(jià) 有效：血HCG呈下降趨勢(shì)并3次陰性，癥狀緩解或消失，包塊縮小。無(wú)效：用藥后血HCG不下降反而升高，B超提示盆腔包塊繼續(xù)增大，出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血而改為手術(shù)治療者。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者，兩組均值比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)，影響治療結(jié)局的多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般情況及臨床資料比較 兩組患者的年齡、孕產(chǎn)次、停經(jīng)天數(shù)、治療前血β-HCG值及B超提示盆腔包塊大小和后穹窿積液多少比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　兩組患者一般情況及臨床資料比較 ± s)

2.2兩組患者治療效果及重復(fù)用藥情況比較MTX+ RU486組治療有效率明顯高于MTX組(P<0.05)。兩組治療有效患者中重復(fù)用藥情況相比差異無(wú)顯著性(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者治療效果及重復(fù)用藥情況比較[ n(×10 -2)]

2.3兩組患者中保守治療成功者用藥1周后血β-HCG、盆腔包塊變化情況及血HCG降至陰性所需時(shí)間比較兩組患者中保守治療成功者用藥1周后血β-HCG及盆腔包塊的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。MTX+ RU486組患者血β-HCG降至陰性所需時(shí)間明顯小于MTX組(P<0.05)，見表3。

Table 3　The indexes of the effects

2.4兩組患者用藥后不良反應(yīng)比較兩組患者用藥后胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及白細(xì)胞減少的發(fā)生率差異無(wú)顯著性(均P>0.05)，見表4。

表4　兩組患者用藥后不良反應(yīng)比較[ n(×10 -2)]

2.5影響MTX+ RU486組治療效果的多因素Logistic回歸分析結(jié)果把患者年齡、孕次、產(chǎn)次、停經(jīng)天數(shù)、治療前血β-HCG水平、盆腔包塊大小及后穹窿積液量這些可能影響MTX+ RU486組治療效果的因素代入Logistic回歸方程，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.96，P=0.000<0.001)。在進(jìn)入回歸方程的β-HCG水平、盆腔包塊大小及后穹窿積液量3個(gè)因素中，只有治療前血β-HCG水平是影響MTX+ RU486組治療效果的影響因素(P<0.05)，而治療前B超所示盆腔包塊大小及后穹窿積液多少并不影響MTX+ RU486組的治療效果(P>0.05)，見表5。

表5影響MTX+ RU486組治療效果的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

Table 5　Logistic analysis

3討論

3.1MTX+ RU486治療異位妊娠的藥物作用機(jī)理 MTX是一種葉酸拮抗劑，能抑制二氫葉酸還原為四氫葉酸，干擾DNA合成，從而使滋養(yǎng)細(xì)胞分裂受阻，致胚胎發(fā)育停止而死亡[5]。米非司酮(法國(guó)代號(hào)RU486)是一種孕激素受體拮抗劑，它與孕激素受體結(jié)合后，使蛻膜組織中孕激素受體含量下降，雌激素受體水平上升，改變了雌、孕激素受體之間的平衡，使孕酮失去活性，蛻膜化無(wú)法維持，致使胚胎停止發(fā)育、死亡[6]。兩藥聯(lián)用治療異位妊娠的機(jī)制可能為二者在不同機(jī)制上殺死異位胚胎組織，起協(xié)同作用，和單獨(dú)用藥相比，能提高藥物治療異位妊娠的有效率。

3.2MTX+ RU486 治療異位妊娠效果及副作用評(píng)價(jià)自Tanaka首次報(bào)道應(yīng)用MTX成功治療1例輸卵管間質(zhì)部妊娠以來[7]，MTX現(xiàn)已成為臨床最常用的藥物治療異位妊娠的方法，其成功率為71.2%～94.2%[8]。在此基礎(chǔ)上，1998年 Perdu等開始嘗試使用甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療輸卵管妊娠患者30例，成功率為96.67%[9],大大提高了藥物治療異位妊娠的有效率。近年國(guó)內(nèi)也陸續(xù)報(bào)道了甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的研究，其有效率為89.2%～93.33%[10-12],和單獨(dú)應(yīng)用MTX相比，有效率均明顯提高。本文MTX+ RU486組治療有效率為94.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。和單獨(dú)應(yīng)用MTX相比，MTX+ RU486組治療的有效率明顯提高(P<0.05)；而兩組用藥后的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。故可認(rèn)為，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠具有成功率高，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

3.3血β-HCG水平是影響MTX+ RU486治療異位妊娠效果的唯一因素HCG是由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，其血清水平反應(yīng)了滋養(yǎng)細(xì)胞增殖的活躍程度，可能還與滋養(yǎng)細(xì)胞侵入輸卵管壁的深度有關(guān)。本文在研究影響MTX+ RU486組治療效果的多因素Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)， 只有血β-HCG是影響治療效果的唯一因素(P<0.05)，充分說明了血β-HCG水平在判斷藥物治療異位妊娠有效率中的重要意義。文獻(xiàn)報(bào)道的多項(xiàng)研究也同樣證明了血β-HCG水平對(duì)藥物保守治療異位妊娠的重要性[13-15]。在藥物治療異位妊娠成功的患者中，MTX+ RU486組血HCG降至陰性所需時(shí)間明顯小于MTX組(P<0.05)。究其原因可能為在MTX治療異位妊娠的基礎(chǔ)上加用米非司酮，兩種藥物起協(xié)同作用，能更快更徹底地殺死胚胎，提高了藥物保守治療異位妊娠的效率。

4結(jié)論與注意事項(xiàng)

甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠具有成功率高、療程短、無(wú)明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣。但在臨床患者中，還應(yīng)該根據(jù)血β-HCG水平，選擇適宜的病人，以提高治療的有效率。

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