溴己新治療慢性支氣管炎的療效評價

鄧梓辛，張美祥，譚璐，汪曲，王樹平

(黃岡市中心醫(yī)院 438000)

摘要：目的 評價溴己新治療慢性支氣管炎的療效及安全性。方法 通過檢索PubMed、Cochrane library、中國期刊全文數據庫(China National Knowledge Internet, CNKI)、維普數據庫(Weip Database, VIP)和萬方數字化期刊全文數據庫；納入隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)8篇，包括溴己新對比氨溴索、二陳湯、咳喘寧口服液、S-羧甲半胱氨酸和安慰劑組；利用Jadad質量評分工具進行方法質量評價。結果 溴己新組對比氨溴索組共4個RCT，臨床總有效率比較：RR=0.83，95%CI(0.76，0.91)，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計學意義。其余組由于文獻數量少限制而進行描述性分析。結論 溴己新可以有效地治療慢性支氣管炎，但是質量評分以及Meta分析顯示其療效低于氨溴索。

關鍵詞：溴己新 ；氨溴索；慢性支氣管炎；Meta分析

Curative effect evaluation of bromhexine for the treatment of chronic bronchitis

DENG Zixin，ZHANG Meixiang，TAN Lu，WANG Qu，WANG Shuping (Huanggang Central Hospital 438000，China)

Abstract:ObjectiveTo assess the effect and safety of bromhexine for chronic bronchitis. MethodsWe retrieve the database including PubMed, the Cochrane library, China National Knowledge Internet (CNKI), Weip Database (VIP) and Wanfang Data. Eight randomized controlled trials(RCT) comparing bromhexine with ambroxol, Erchentang, Kechuanning oral liquid, S-carboxymethylcysteine and placebo were included in this research. The course of treatment was more than 5 days. The Jadad quality tools was used for the quality evaluation of each study. ResultsThere were 4 RCTs which compared bromhexine with ambroxol, with significant difference in clinical overall efficacy[RR=0.83，95%CI(0.76，0.91)，P<0.000 1].The rest groups required descriptive analysis for study quantity . Conclusion Chronic bronchitis can be treated effectively by bromhexine. However, compared with ambroxol, the result of quality grade and Meta-analysis reveals lower curative effect.

Key words: bromhexine；ambroxol；chronic bronchitis；Meta-analysis

慢性支氣管炎是以咳嗽、咳痰或伴有喘息為主要癥狀、呈反復發(fā)作的慢性過程[1]。溴己新是一種具有系統(tǒng)活性的祛痰藥，能使黏痰中的酸性糖蛋白纖維結構斷裂，在降低痰液黏度的同時增加咳痰量[2]。早在20世紀臨床上就有許多研究報道顯示，口服劑量為8～16 mg的溴己新對慢性支氣管炎有良好的治療作用[3-5]。本研究系統(tǒng)地分析了溴己新對慢性支氣管炎的治療作用和安全性。

1資料和方法

1.1納入標準

1.1.1文獻類型隨機對照實驗(Randomized Controlled Trial, RCT)、系統(tǒng)評價(Systematic Review, SR)和Meta分析。

1.1.2患者類型根據Brunton, S.在2004年提出的《慢性支氣管炎急性發(fā)作：初級保健共識指南》[6]或其他類似標準納入符合標準的患者。

1.1.3干預措施試驗組：溴己新；對照組：氨溴索、二陳湯、咳喘寧口服液、S-羧甲半胱氨酸或安慰劑。

1.1.4結局指標療效指標：臨床總有效率、臨床顯效率、臨床有效率、臨床治愈率、單獨癥狀(如咳痰量、FEV1%(percentage of Forced Expiratory Volume in one second，1秒用力呼氣量百分比))。

療效判定標準：①治愈：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鳴音消失，胸片檢查明顯好轉，實驗室指標恢復正常；②顯效：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鳴音基本消失，FEV1好轉≥10%，痰液易咳出，胸片檢查有好轉，血常規(guī)檢查正常；③有效：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鳴音明顯減輕，FEV1好轉≤10%，血常規(guī)及胸片檢查有改善；④無效：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鳴音無改善或反而加重，FEV1無明顯好轉或降低。以治愈、顯效、有效計算總有效率。

安全性指標：實驗藥物引起的藥物不良反應。

1.2文獻檢索計算機檢索PubMed、Cochrane library、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫和萬方數字化期刊全文數據庫。檢索時間為建庫時間至2013年6月。

關鍵詞：中文為溴己新、必嗽平、慢性支氣管炎、雙盲、隨機、平行、安慰劑、多中心實驗；英文為bromhexine,bisolvon,chronic bronchitis,double-blind,randomized,parallel-group,placebo-controlled,multicenter study。

1.3數據提取按照本研究設計的數據提取量表，提取項目主要有：①受試者性別、年齡組成；②分組方法是否隨機、報道退出和失訪；③所用藥物種類、劑型、給藥次數；④療程及結局指標。

1.4質量評價根據Jadad評分量表[7]對所有文獻進行評分。

2結果

關鍵詞2.1檢索和篩選結果根據檢索，共搜索到107篇文獻。數據庫檢索結果如下：Pubmed數據庫61篇、Cochrane數據庫7篇，CNKI數據庫25篇，VIP數據庫9篇，萬方數據庫5篇。經過篩選，納入符合標準的隨機對照試驗8篇[2,8,14]。其中溴己新組對比氨溴索組4篇，溴己新組對比二陳湯組1篇，溴己新組對比咳喘寧口服液組1篇，溴己新組對比S-羧甲半胱氨酸組1篇，溴己新組對比安慰劑組1篇。

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.021

中圖分類號：R974文獻標志碼：A

收稿日期：(2015-02-14)

2.1.1溴己新組對比氨溴索組納入研究文獻的基本情況經過檢索篩選得到溴己新對比氨溴索治療慢性支氣管炎的隨機對照試驗4篇[8-11]，基本研究信息見表1。

表1溴己新治療慢性支氣管炎的系統(tǒng)評價納入文獻基本信息(溴己新組對比氨溴索組)

Tab.1Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs ambroxol)

納入人數干預措施隨訪時間/d結果指標Jadad評分試驗組對照組溴己新氨溴索252516mg,tid,po30mg,bid,igvtt7～12①②128248～12mg,qd,igvtt15～30mg,bid,igvtt7①②⑤1353516mg,bid,iv30mg,iv5①②③1606016mg,tid,po30mg,bid,iv5～7①②④2

注：①咳痰難易；②肺部啰音；③FEV1%；④胸部X線征象；⑤痰量。

2.1.2臨床總有效率有4篇隨機對照試驗[8-11]報道了臨床總有效率，共納入研究病例數292例，其中溴己新組148例，氨溴索組144例。各研究之間無統(tǒng)計學異質性(P=0.6，I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，溴己新組與氨溴索組比較[RR=0.83，95%CI(0.76，0.91)，P<0.000 1]，臨床總有效率差異有統(tǒng)計學意義，見圖1。

圖1溴己新組對比氨溴索組臨床總有效率森林圖

Fig.1The forest figure comparing the clinical overall efficacy of bromhexine with ambroxol

2.1.3不良反應情況張生大[9]在研究中報道6例不良反應，其中溴己新組有3例胃腸道反應，1例血清轉氨酶升高；氨溴索組有1例出現惡心，1例出現皮疹。馮峰[11]在研究中報道7例不良反應，其中溴己新組7例，氨溴索組3例，主要表現為惡心、胃腸道不適和頭痛，停藥后消失。氨溴索組暫無部分文獻報道的寒戰(zhàn)、發(fā)紺、體溫升高或過敏性休克[15-16]的情況。不良反應發(fā)生率比較[RR=2.61，95%CI(0.85，7.97)，P=0.76]，差異無統(tǒng)計學意義，見圖2。

圖2溴己新組對比氨溴索組臨床不良反應發(fā)生率森林圖

Fig.2The forest figure comparing the adverse reaction of bromhexine with ambroxol

2.2溴己新組對比二陳湯組檢索得到1篇[12]符合納入標準的文章，納入基本研究信息見表2。描述性分析如下：王海霞[12]報道結果顯示，二陳湯組總療效及臨控率優(yōu)于溴己新組。作者認為慢性支氣管炎急性發(fā)作表現為咳、痰、喘3個主要特征，而三者之中以痰為關鍵。二陳湯中的組成藥物共九味，包括半夏、陳皮、茯苓、炙麻黃、蘇子、白芥子、紫菀、五味子和甘草，從中醫(yī)辨證理論來看，合用能祛痰化濕、宣肺降氣，以治痰濕蘊肺之癥，又能斂肺以顧正氣。作者在研究中[12]發(fā)現溴己新組有5例不良反應，表現為惡心、腹脹等胃腸道反應。二陳湯組無不良反應。

表2溴己新治療慢性支氣管炎的系統(tǒng)評價納入文獻基本信息(溴己新組對比二陳湯組)

Tab.2 Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs Erchentang)

納入人數干預措施隨訪時間/d結果指標Jadad評分實驗組對照組溴己新二陳湯423616mg,tid,po等量,tid,po7①②③④1

注：①體溫下降時間；②體溫恢復正常時間；③咳嗽明顯減少時間；④肺部啰音明顯減少時間。

2.3溴己新組對比咳喘寧口服液組檢索得到1篇[13]符合納入標準的文章，納入基本信息見表3。描述性分析如下：周景振的文章[13]報道結果顯示，咳喘寧口服液治療慢性支氣管炎療效明顯高于溴己新。作者認為慢性支氣管炎屬于中醫(yī)之咳嗽、喘癥，為外感風寒痰飲阻肺之象?？却瓕幙诜航M成藥包括麻黃、石膏、桔梗、百部、苦杏仁、罌粟殼和甘草。

表3溴己新治療慢性支氣管炎的系統(tǒng)評價納入文獻基本信息(溴己新組對比咳喘寧口服液組)

Tab.3 Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs Kechuanning oral liquid)

納入人數干預措施隨訪時間/d結果指標Jadad評分實驗組對照組溴己新咳喘寧口服液303016mg,tid,po10mL,bid,po10①②③④2

注：①咳嗽癥狀；②咳痰癥狀；③喘息癥狀；④肺部哮鳴音。

2.4溴己新組對比S-羧甲半胱氨酸組檢索得到1篇[14]符合納入標準的文章，納入基本研究信息見表4。描述性分析如下：雙盲實驗結果顯示S-羧甲半胱氨酸和溴己新均使痰量增加，并通過增加痰流動性降低痰黏度，從而使患者咳痰癥狀及咳嗽癥狀有了顯著的緩解。而相同的指標在S-羧甲半胱氨酸組出現變化的時間要比溴己新組早4 d。

Aylward M.在研究[14]中發(fā)現2例不良反應，溴己新組1例因出現嚴重的惡心嘔吐的胃腸道反應而退出試驗，S-羧甲半胱氨酸組1例出現短暫的腹部不適。

表4溴己新治療慢性支氣管炎的系統(tǒng)評價納入文獻基本信息(溴己新組對比S-羧甲半胱氨酸組)

Tab.4Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs S-carboxymethylcysteine)

納入人數干預措施隨訪時間/d結果指標Jadad評分實驗組對照組溴己新S-羧甲半胱氨酸151316mg,tid,po750mg,tid,po10①②③④3

注：①痰量；②FVC(Forced Vital Capacity，用力肺活量)、FEV1、FEV1%、PEFR(Expiratory Flow Rate，最大呼氣流速)；③痰黏稠度、咳痰難度、咳嗽癥狀、喘息癥狀評分；④痰液流動性。

2.5溴己新組對比安慰劑組檢索得到1篇[2]符合納入標準的文章，納入基本研究信息見表5。描述性分析如下：研究結果顯示，患者自我感覺用藥后咳嗽癥狀、胸部緊迫感、呼吸難易及咳痰難易的改變非常小，并不顯著。唯一改變顯著的為痰液黏稠度，選項有非常黏稠、黏稠、稍微黏稠及水樣稀薄。溴己新組的患者痰液黏稠度顯著下降(P<0.05)。

Lal S.在研究[2]中發(fā)現6例不良反應。其中溴己新組2例出現非特異性的胃痛，1例頭痛；安慰劑組1例病情加重；一位參與者服用安慰劑出現腿部顫抖，服用溴己新出現頭痛。

表5溴己新治療慢性支氣管炎的系統(tǒng)評價納入文獻基本信息(溴己新組對比安慰劑組)

Tab.5 Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs placebol)

納入人數干預措施隨訪時間/d結果指標Jadad評分實驗組對照組溴己新安慰劑181816mg,bid,po等量,bid,po21①②③④4

注：①咳嗽癥狀、胸部緊迫感、呼吸及咳痰難易；②痰液黏稠度；③痰量；④PEFR、FEV。

3結果與討論

本次研究納入的文獻包括6篇中文，2篇英文。中文文獻Jadad評分普遍不高。主要存在問題有：①隨機試驗但未描述隨機分配的方法；②未使用隨機化隱藏方法或方法不明確；③未采用盲法或者盲法方案不明確；④未對試驗中撤出或退出的數目或理由進行描述。

在溴己新比較安慰劑治療慢性支氣管炎的試驗中發(fā)現，盡管患者自我評價病情好轉的指標變化相差不大，但溴己新組的痰液黏度明顯下降。說明在溴己新治療慢性支氣管炎的過程中，能顯著改善患者的咳痰難度，降低痰黏度使其易咳出。

氨溴索在呼吸系統(tǒng)疾病用藥中占有重要地位。在溴己新比較氨溴索實驗中發(fā)現，溴己新治療慢性支氣管炎的臨床有效率明顯低于氨溴索(P<0.000 1)，說明氨溴索治療慢性支氣管炎的療效高于溴己新。兩者的不良反應發(fā)生率并無太大差異，說明兩者的用藥安全性相近。在治療慢性支氣管炎的實驗中，溴己新與S-羧甲半胱氨酸同為祛痰藥，但S-羧甲半胱氨酸組顯效更快，同時不良反應比溴己新組表現輕。試驗表明，在治療慢性支氣管炎的實驗中，二陳湯和咳喘寧口服液組比溴己新組改善咳喘癥狀更有效，且二陳湯組無不良反應發(fā)生，但由于僅為描述性分析，尚需要進一步試驗和數據分析。

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