異位妊娠（Ectopic Pregnancy，EP）是指受精卵種植并發(fā)育在子宮體腔以外的器官或組織的妊娠。研究發(fā)現(xiàn)，早期EP（妊娠4～5w）的保守治療效果好、治愈率高，治療后輸卵管恢復(fù)正常、再育率高[1]。但早期異位妊娠的確診僅憑借影像學(xué)檢查很難明確，常常需要結(jié)合血清妊娠標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)綜合分析才能診斷，故存在一定難度。本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道擬對(duì)近年來(lái)早期診斷異位妊娠的血清標(biāo)志物方面的研究動(dòng)態(tài)和進(jìn)展作一綜述。

1 血絨毛膜促性腺激素（HCG）的測(cè)定

1.1靜脈血HCG 正常宮內(nèi)妊娠與EP在一定的孕周時(shí)相互之間HCG可以有很多的重疊。HCG用于EP的診斷，觀察的是其增長(zhǎng)速度，而不是絕對(duì)值。最初的研究建議間隔48h血HCG增長(zhǎng)>66%，近年來(lái)以53%為48h增長(zhǎng)速度界值鑒別EP與正常宮內(nèi)妊娠的依據(jù)[2]，然而分析動(dòng)態(tài)血清β-HCG 48h倍增不滿意考慮為EP的敏感性是36%，特異性是65%[3]。Barnhart等[2]建議，如β-HCG48h增長(zhǎng)速度>53%則考慮正常宮內(nèi)妊娠。

1.2腹腔血β-HCG 臨床上典型的宮外孕診斷并無(wú)困難，但對(duì)無(wú)停經(jīng)史及癥狀不典型的患者要確診就不太容易。自后穹窿（或腹腔）穿刺抽不凝固血液并非都是EP，卵泡破裂、黃體破裂也可出現(xiàn)，這時(shí)測(cè)定腹腔血HCG含量有利于EP診斷。臨床上，有時(shí)也遇到少數(shù)EP患者早期靜脈血HCG在正常范圍，而腹腔穿刺則陽(yáng)性，此時(shí)，測(cè)定腹腔血HCG就更有意義。EP腹腔內(nèi)出血時(shí)，腹腔血來(lái)自破裂口或流產(chǎn)處胚胎絨毛組織，含有大量滋養(yǎng)細(xì)胞及其產(chǎn)生的β-HCG，在恒溫環(huán)境下能保持較長(zhǎng)時(shí)間，不被肝臟代謝，故腹腔血β-HCG含量較穩(wěn)定。而靜脈血β-HCG在循環(huán)中經(jīng)肝臟代謝含量有所下降，孕卵周?chē)鲅嘧钄唳?HCG進(jìn)入血流，且當(dāng)EP發(fā)生流產(chǎn)或破裂時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞受到破壞，其分泌到靜脈中的β-HCG含量下降。腹腔血中β-HCG檢測(cè)的敏感性（84.6%）強(qiáng)于靜脈血（55.56%），且可在1 h內(nèi)獲取結(jié)果，明顯縮短確診宮外孕的時(shí)間[4]。

1.3血清孕酮（P）的測(cè)定 孕酮（P）是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，妊娠5～10w內(nèi)孕酮值與孕齡是不相關(guān)的，不論宮內(nèi)妊娠或?qū)m外妊娠均穩(wěn)定持續(xù)存在，并且宮內(nèi)妊娠值明顯高于異位妊娠值[5]，因此將血清孕酮測(cè)定作為一項(xiàng)EP早期診斷實(shí)驗(yàn)。Dart[6]等的研究結(jié)論是對(duì)于妊娠早期（前3個(gè)月）有陰道流血和腹痛癥狀的患者，如果P>22ng/ml則有很大可能是宮內(nèi)孕；而當(dāng)P<5ng/ml或是更低則幾乎可以確診為流產(chǎn)或是EP。Dart等還研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于超聲不能明確診斷EP 者，在P界點(diǎn)為5ng/ml時(shí)，識(shí)別EP的靈敏度為88% ，特異度為40%。

目前臨床上多聯(lián)合檢測(cè)P和β-HCG，各種相關(guān)報(bào)道和研究也證實(shí)β-HCG及P聯(lián)合測(cè)定有利于了解孕早期黃體功能，對(duì)判定早期宮內(nèi)妊娠或異位妊娠有重要價(jià)值，并可作為宮外孕保守治療的指標(biāo)[7]。

1.4血清肌酸激酶（CK）的測(cè)定 肌酸激酶（CK）廣泛分布于人體各種器官和組織中，正常情況下，人體血清中有一定量的CK，而在機(jī)械性、缺血性肌肉損傷時(shí)，引起細(xì)胞內(nèi)CK釋放人血，導(dǎo)致血清CK活性增高，升高的程度取決于損傷的性質(zhì)和程度。EP的絨毛可迅速穿透并損壞輸卵管平滑肌層，損壞的肌層細(xì)胞釋放CK，導(dǎo)致循環(huán)血液中CK增多。

Katsikis等[8]對(duì)40例EP患者、20例宮內(nèi)流產(chǎn)和20例宮內(nèi)正常妊娠進(jìn)行研究，得出EP患者組血清CK水平明顯高于宮內(nèi)流產(chǎn)和宮內(nèi)正常妊娠組，表明血清CK可用于預(yù)測(cè)EP。測(cè)定CK活性作為一種新的診斷EP的生化指標(biāo)，CK>45U/L時(shí)確診EP的敏感性和特異性分別為100% 和95%[9]。Katsikis等[8]通過(guò)研究CK的同功酶CK-MB在EP診斷中的作用發(fā)現(xiàn)：EP患者的CK含量增加的同時(shí)CK-MB的比率有明顯的下降，從而推斷出同時(shí)檢測(cè)CK的同功酶CK-MB的含量可以明顯提高CK在預(yù)測(cè)EP中的診斷價(jià)值。

1.5妊娠特異性P1的測(cè)定 妊娠特異性P1（PAPP-A）是一種與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白，屬于A巨球蛋白，免疫組化證實(shí)，PAPP-A來(lái)自于胎盤(pán)滋養(yǎng)層合體細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞，其含量從妊娠開(kāi)始穩(wěn)定上升直到分娩，然后逐漸減少，至產(chǎn)后6w消失。理論上講，異位妊娠時(shí)受精卵著床于子宮體腔以外，胎盤(pán)營(yíng)養(yǎng)差，PAPP-A的分泌應(yīng)受限，患者血清PAPP-A含量應(yīng)較正常妊娠者含量低。姬明杰等[10]對(duì)180例EP血清PAPP-A結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常妊娠PAPP-A含量明顯高于EP，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

1.6血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的測(cè)定 VEGF是血管形成因子之一，屬于血小板衍生生長(zhǎng)因子類(lèi)，主要作用是促進(jìn)血管生成，在受精卵著床、胚胎血管形成和胎盤(pán)中起重要作用。Daponte等[11]研究表明，EP中血清VEGF水平比宮內(nèi)早期妊娠流產(chǎn)高（P<0.001），故認(rèn)為血清VEGF可以鑒別EP和異常的宮內(nèi)妊娠，建議診斷EP的截?cái)嘀禐?74ng/L。但Ugudu等[12]的一項(xiàng)研究將85例患者分為人工流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)和EP組，結(jié)果表明，3組的血清VEGF無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.27），故認(rèn)為臨床檢測(cè)血清VEGF并不能用來(lái)鑒別EP和其他妊娠。

總之，無(wú)論是單獨(dú)還是聯(lián)合檢測(cè)，血清VEGF鑒別EP和異常宮內(nèi)妊娠雖有一定價(jià)值，但臨床還需大樣本進(jìn)一步研究。

1.7激活素（ACT）和抑制素（INH）的測(cè)定 ACT和INH屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β超家族，因能分別特異地促進(jìn)和抑制垂體細(xì)胞分泌卵泡刺激素（FSH）而得名。二者對(duì)生殖內(nèi)分泌軸具有廣泛的生物學(xué)作用，是近年備受關(guān)注的一組細(xì)胞因子。2009年Kirk等[13]等研究發(fā)現(xiàn)血清ACT作為生化標(biāo)記不能明顯區(qū)分EP與宮內(nèi)妊娠。盡管ACT和INH現(xiàn)在還不能確定其用于臨床實(shí)踐中的價(jià)值，但其仍然是值得進(jìn)一步研究的生化標(biāo)記物。

1.8CA125的測(cè)定 CA125是一種來(lái)源于體腔上皮、生殖道粘膜和卵巢上皮的衍生腫瘤抗原標(biāo)志物。早在20世紀(jì)80年代中后期，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)除腫瘤病例外的一些其他情況，如早孕、炎性改變、子宮內(nèi)膜異位癥和良性腫瘤等CA125水平也較高。胎兒絨毛羊水和母體蛻膜中均有大量CA125，妊娠6～7w孕婦血清CA125水平達(dá)高峰，于中晚孕期降到非妊娠水平。

Madendag等[14]研究發(fā)現(xiàn)，輸卵管妊娠流產(chǎn)患者血清CA125水平顯著高于異位妊娠成活組，相反β-HCG水平顯著低于異位妊娠成活組，并觀察到血清CA125有隨β-HCG降低而增高的趨勢(shì)，認(rèn)為CA125水平升高可能是β-HCG降低的一種補(bǔ)償，并有助于鑒別異位妊娠流產(chǎn)還是成活，但是單一測(cè)定血清CA125并不能區(qū)分自發(fā)流產(chǎn)和異位妊娠。

2 小結(jié)

異位妊娠（EP）是婦科常見(jiàn)的急腹癥之一，近年來(lái)其發(fā)病率有上升趨勢(shì)，當(dāng)異位妊娠破裂或流產(chǎn)后，可造成急性腹腔內(nèi)出血，發(fā)病急，病情重，治療不及時(shí)或處理不當(dāng)，可危及生命，因此，異位妊娠的及時(shí)診治對(duì)保護(hù)患者再生育能力甚至生命至關(guān)重要。雖然異位妊娠早期診斷的標(biāo)志物對(duì)異位妊娠的診斷有一定指導(dǎo)價(jià)值，但目前有待進(jìn)一步研究。

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編輯/馮焱