摘要：過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferator-activated Receptors，PPARs）是一種配體激活的核受體轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族。PPARs處于多種信號(hào)轉(zhuǎn)錄途徑的交叉點(diǎn)，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，與多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位征的發(fā)生發(fā)展以及妊娠的維持和妊娠相關(guān)性疾病有密切聯(lián)系。本文主要綜述并總結(jié)近年P(guān)PARs在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的研究進(jìn)展情況。

關(guān)鍵詞：過氧化物酶體增殖物激活受體；多囊卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜異位征；妊娠相關(guān)性疾病

中圖分類號(hào)：CN 61—1278/R

過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferator-activated Receptors，PPARs）作為一種配體激活的核受體轉(zhuǎn)錄因子，于1990年首次被Issemann等[1]在小鼠中發(fā)現(xiàn)，后研究表明，PPARs存在于多種動(dòng)物組織，包括硬骨魚類、兩棲類、嚙齒類及人類等[2]。該因子與其相應(yīng)的配體結(jié)合后能與目標(biāo)基因啟動(dòng)子內(nèi)的反應(yīng)元件相結(jié)合，從而調(diào)節(jié)核內(nèi)目標(biāo)基因的表達(dá)，在機(jī)體各組織中有廣泛表達(dá)，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，在糖脂類代謝，細(xì)胞分化、凋亡，炎癥反應(yīng)等中起重要作用，也成為婦產(chǎn)科相關(guān)疾病如多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome， PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis， EMs）以及妊娠相關(guān)性疾病診治的新的研究方向。

1 PPARs的結(jié)構(gòu)、配體及生物學(xué)功能

1.1PPARs的結(jié)構(gòu)和配體 PPARs的基本結(jié)構(gòu)包括6個(gè)區(qū)（A-F區(qū)），4個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，即A/B區(qū)（A/B domain）、DNA結(jié)合區(qū)、鉸鏈區(qū)和配體結(jié)合區(qū)。LBD由12個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)組成，含有二聚體化界面以及一個(gè)配體依賴性的轉(zhuǎn)錄激活域AF-2，AF-2主要在激素信號(hào)轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮作用，還可以和拮抗劑結(jié)合從而阻斷PPARs的激活[3]。PPARs包括3種亞型，分別為PPARα、PPARβ和PPARγ，其中PPARβ又稱為PPARδ或NCU-1，而PPARγ則根據(jù)啟動(dòng)子和拼接方式的不同產(chǎn)生了4種mRNA異構(gòu)體，分別稱為PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3和PPARγ4，其中PPARγ1、PPARγ3和PPARγ4編碼同種蛋白。人類的PPARα、PPARβ、PPARγ分別由468、441及479個(gè)氨基酸組成，其編碼的基因分別位于第22、6、3號(hào)染色體上[4]。PPARs發(fā)揮作用通常通過以下幾種途徑：其中最簡潔的途徑是PPARs直接與配基結(jié)合區(qū)相結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮作用；另一種是PPARs配基與熱休克蛋白（HSP72）結(jié)合后與PPARs結(jié)合；除以上兩種方式外，部分配體還可以通過調(diào)節(jié)PPARs的磷酸化狀態(tài)進(jìn)行功能的調(diào)節(jié)[5]，其磷酸化過程主要受胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）活性、蛋白激酶A和C（PKA，PKC）、AMP激酶（AMPK）及糖原合成酶激酶-3（GSK-3）等的影響[6]。

PPARs的天然配基主要是一些脂肪酸及其衍生物，如亞油酸、花生四烯酸及白三烯B4（LTB4）等，但PPARs與多不飽和脂肪酸（PUFA）的親和力要高于對(duì)其它脂肪酸的親和力[7]。一些脂肪酸衍生物（如白三烯、前列腺素）與PPARs的親和力比脂肪酸本身還高，這類配體具有疏水特性，因此先與脂肪酸結(jié)合蛋白（Fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP）結(jié)合，然后經(jīng)其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)與PPARs結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮作用[8]。藥理性配基主要是一些合成類藥物，如降血脂藥物WY-14643是PPARα配基，抗糖尿病藥物四氫噻唑二酮類是PPARγ的配基，幾種非激素類消炎藥物物（如吲哚美辛、氟滅酸、苯氧苯丙酸、布洛芬等）可與PPARα和PPARγ結(jié)合。

1.2PPARs的生物學(xué)功能 PPARα、PPARβ、PPARγ基因在人體不同組織中都有表達(dá)，但表達(dá)量之間有明顯的差異，見表1。

2 PPARs與婦產(chǎn)科相關(guān)性疾病

2.1PPARs與多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征是常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）標(biāo)準(zhǔn)，其患病率為6%～10%，根據(jù)更廣泛的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)則高達(dá)15%。既往研究證實(shí)雄激素、黃體生成素（LH）的異常升高是PCOS的主要病理環(huán)節(jié)，隨著研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到PCOS與肥胖、脂代謝異常和胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)。IR引起的高胰島素血癥可以刺激LH的過度分泌，出現(xiàn)高LH血癥，導(dǎo)致卵泡中顆粒細(xì)胞增殖終止，不能發(fā)育到排卵前階段，表現(xiàn)為無排卵或稀發(fā)排卵狀態(tài)。同時(shí)高胰島素血癥還可直接作用于卵泡膜細(xì)胞，加強(qiáng)雄激素合成酶P450c17a的活性，從而增加卵巢雄激素的合成，產(chǎn)生PCOS典型的高雄激素血癥[9]。

PPARγ的作用之一是提高胰島素的敏感性，PPARγ基因定位于染色體3p25，目前已發(fā)現(xiàn)其多種突變，常見的是外顯子2的第12位密碼子CCA—GCA突變，造成脯氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼?，即Pro12Ala多態(tài)性。基礎(chǔ)代謝率（BMI）代表的是靜息時(shí)能量消耗，較低的基礎(chǔ)代謝率也被認(rèn)為是誘發(fā)肥胖的一個(gè)因素，因此也有學(xué)者用BMI來闡明PCOS的發(fā)病機(jī)制。有學(xué)者研究表明Pro12Ala多態(tài)性與較低的BMI有關(guān)，Pro12Ala多態(tài)性可以降低PCOS患者的BMI和高雄激素血癥[10]。另一項(xiàng)研究也表明Pro12Ala多態(tài)性也可以增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[11]。

排卵障礙也是PCOS一個(gè)重要的表現(xiàn)，卵巢纖維化是其重要的原因，卵巢包膜增厚、間質(zhì)纖維化也是PCOS的主要病理生理變化之一，目前已有研究表明纖維化相關(guān)因子，如結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等在PCOS患者體內(nèi)及卵巢局部組織中含量增加，TGF-β1可以通過上調(diào)膠原和纖維粘連蛋白基因表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的增多，并可能通過降低蛋白酶分泌和增加蛋白酶抑制劑的分泌抑制ECM的降解，從而參與器官纖維化的進(jìn)程。PPARγ可介導(dǎo)抑制單核細(xì)胞炎癥因子的生成，產(chǎn)生抗炎癥作用，PPARγ激動(dòng)劑可阻斷TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制卵巢纖維化的進(jìn)程[12]。

PPARγ激動(dòng)劑TZDs藥物能夠逆轉(zhuǎn)IR或較好的改善PCOS癥狀，人們通過小鼠的基因敲除研究發(fā)現(xiàn)TZDs可作用于脂肪細(xì)胞，進(jìn)而通過與骨骼肌之間的聯(lián)系提高胰島素的活性，這與TZDs介導(dǎo)的血FFA水平下降、脂肪細(xì)胞因子的變化是相關(guān)的[13]。PPARγ可以影響脂肪細(xì)胞的分化及內(nèi)分泌功能，它通過影響脂肪細(xì)胞因子與下丘腦-垂體-性腺軸及胰島素分泌之間的作用來減輕IR，對(duì)IR相關(guān)的代謝性疾病PCOS的診治具有特殊的意義。雖然目前對(duì)PPARγ基因活性表達(dá)并影響PCOS進(jìn)程的確切機(jī)制尚有爭(zhēng)議，但相信隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，我們之后對(duì)PCOS的發(fā)生發(fā)展會(huì)有更加深刻的認(rèn)識(shí)。

2.2PPARs與子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的良性婦科疾病，所引起的痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛和不孕，嚴(yán)重影響了育齡婦女的健康和生活質(zhì)量，EMs的發(fā)病機(jī)制以內(nèi)膜經(jīng)血逆流種植學(xué)說為主導(dǎo)理論。目前國際上提出“在位內(nèi)膜決定論”，提出EMs的形成是以在位內(nèi)膜的不同生物學(xué)特性甚至基因差異為基礎(chǔ)的，即人與人之間基因所致的內(nèi)膜的差異導(dǎo)致了患病率的不同。

PPARγ2基因在EMs的研究中也起到了一定作用，長期以來單核細(xì)胞向腹腔游走也被認(rèn)為有助于異位內(nèi)膜的生長，一些研究表明，PPARγ可以抑制EMs患者腹腔液中單核細(xì)胞的游走。當(dāng)PPARγ2基因發(fā)生突變導(dǎo)致相應(yīng)蛋白構(gòu)象的改變時(shí)，PPARγ基因抑制單核細(xì)胞游走的作用降低。研究發(fā)現(xiàn)，用PPARγ配體進(jìn)行干預(yù)時(shí)，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞可降低正常T細(xì)胞表達(dá)和其分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白（RANTES）的分泌[14]，而RANTES在EMs患者單核細(xì)胞向腹腔游走的過程中起重要作用[15]。對(duì)一些嚙齒類動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ激動(dòng)劑能使異位病灶體積縮小[16]。此外，在狒狒模型中使用PPARγ激動(dòng)劑與安慰劑，發(fā)現(xiàn)前者使異位病灶的體積和病灶數(shù)量顯著減少[17]，這也可以反映出PPARγ在一定程度上促進(jìn)了Ems的發(fā)展。另外，PPARγ能抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜間質(zhì)細(xì)胞的黏附以及子宮內(nèi)膜細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，并降低異位病灶中的微血管密度。TZDs藥物可以抑制異位子宮內(nèi)膜的生長，而且對(duì)卵泡功能影響較小，所以用TZDs藥物來抑制異位子宮內(nèi)膜病灶可能并不會(huì)抑制卵巢功能，但是仍需要進(jìn)一步的研究評(píng)價(jià)TZDs類藥物對(duì)生育安全的影響。

2.3PPARs和妊娠相關(guān)性疾病 在懷孕期間，胎盤是聯(lián)系孕婦和胎兒的器官，以適應(yīng)新的代謝、免疫和由妊娠引起的血管微環(huán)境的變化，PPARs在人胎盤發(fā)育和妊娠相關(guān)性疾病也起到重要作用，參與多種妊娠特有性疾病的發(fā)生發(fā)展，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限等。

PPARγ在胎盤中主要表達(dá)于胎盤絨毛小葉的合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞的細(xì)胞核上，在胎盤絨毛和蛻膜的間質(zhì)中也有表達(dá)。最近研究發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降是妊娠高血壓疾?。℉DCP）的主要原因之一[18]，F(xiàn)ourniedr[19]等研究觀察到利用PPARγ的激動(dòng)劑合成配體（羅格列酮）和天然配體（15-PGJ2）可以抑制體外培養(yǎng)的人類滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤，PPARγ的激動(dòng)受體可以影響滋養(yǎng)細(xì)胞的正常浸潤，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞侵入過淺，使胎盤螺旋小動(dòng)脈重新生成障礙，胎盤淺著床，最終引起HDCP的發(fā)生。

先兆子癇的一個(gè)特點(diǎn)之一是血小板的活化，這可能與一氧化氮（nitric oxide NO）的消耗有關(guān)。在正常生理?xiàng)l件下，一氧化氮會(huì)阻止血小板的聚集，在病理?xiàng)l件下，由于NO的利用率減低，這種抑制作用將會(huì)下降?；罨难“澹ū磉_(dá)PPARγ）作為活性氧的來源，在先兆子癇過程中伴有重要作用，在PPARγ影響懷孕的作用機(jī)制中，NO可能作為一個(gè)下游介質(zhì)，懷孕時(shí)NO的水平會(huì)增加，PPARγ的活化可以提高NO的生物利用率并且增加NO從人血管內(nèi)皮細(xì)胞的釋放，從而減少先兆子癇的發(fā)生[20]。

妊娠的維持和分娩的發(fā)動(dòng)與體內(nèi)炎癥因子的關(guān)系密切，PPARs也是調(diào)控炎性反應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)，PPARs通過反式阻抑機(jī)制對(duì)細(xì)胞的促炎作用具有明顯的抑制現(xiàn)象，其中PPARγ作用突出。活化的PPARγ可介導(dǎo)抑制單核細(xì)胞炎癥因子TNF-α、 IL-1、 IL-2 和IL-6 的生成， 產(chǎn)生抗炎癥作用。Schaiff等[21]研究表明利用激動(dòng)劑激活PPARγ受體可能通過抑制胎膜反應(yīng)來降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。另外，PPARs在維持妊娠以及分娩發(fā)動(dòng)機(jī)制也受到人們的關(guān)注，PPARα能促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的合成和分泌，增加局部一氧化氮（nitric oxide，NO）的含量，抑制金屬基質(zhì)蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP） -9分泌[20]。PPARα的抗炎作用也可能在維持妊娠中發(fā)揮重要作用，PPARα表達(dá)降低可能參與分娩發(fā)動(dòng)，敲除小鼠的PPARα基因，小鼠對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)加重，白細(xì)胞介素（interleukin，IL） -6分泌顯著升高，Yessoufou等[22]研究提示PPARα可通過活化Th2細(xì)胞來維持妊娠，敲除小鼠的PPARα基因，可導(dǎo)致流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。妊娠早期豬的子宮內(nèi)膜PPARα mRNA的表達(dá)較未孕期明顯升高，提示PPARα可能在維持豬早期妊娠中發(fā)揮重要作用[23]。然而，妊娠不同階段抗炎因子PPARα在子宮肌層動(dòng)態(tài)表達(dá)的變化以及其在維持妊娠亦或發(fā)動(dòng)分晚中的作用，目前還尚不清楚。

PPARs是細(xì)胞核激素受體，它轉(zhuǎn)錄水平影響脂肪酸及其衍生物的功能，PPARs可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增值和生存，從而在不同的組織中控制癌癥的發(fā)生。研究表明，PPARγ導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡的途徑有兩種，即外源性途徑和內(nèi)源性途徑。Bonofiglio等[24]在乳腺癌研究過程中首次發(fā)現(xiàn)PPARγ被激活后通過Fas/FasL死亡受體途徑導(dǎo)致MCF7細(xì)胞凋亡。

Zhang等[25]通過免疫組化學(xué)檢測(cè)PPARγ在正常卵巢和不同病理類型卵巢腫瘤中的表達(dá)，結(jié)果顯示PPARγ在正常卵巢中不表達(dá)，而在癌組織中顯著表達(dá)，并且其表達(dá)部位與腫瘤的分化程度有關(guān)，高分化卵巢腫瘤主要在細(xì)胞核中表達(dá)，細(xì)胞漿中則少量表達(dá)，但低分化的腫瘤表達(dá)與之相反。Sakamoto等[26]通過酶聯(lián)免疫法觀察到COX-2蛋白的檢出隨癌癥病變的進(jìn)展而顯著增加，而PPARγ蛋白則與之相反，這顯示卵巢癌細(xì)胞中PPARγ激動(dòng)劑可抑制COX-2的表達(dá)，而低表達(dá)PPARγ和高表達(dá)COX-2可能與卵巢腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，二者起相反作用。在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor α，HIF-1α）的表達(dá)受PPARs的調(diào)控。PPARs的活化可降低缺氧誘導(dǎo)的HA標(biāo)記的HIF-1蛋白表達(dá)而不影響HA-標(biāo)記的HIF-1突變蛋白的水平，這表明PPARs活化促進(jìn)了HIF-1在細(xì)胞內(nèi)的降解，使用蛋白酶抑制劑進(jìn)一步證實(shí)， PPARs可以抑缺氧條件下HIF-1的表達(dá)，進(jìn)一步研究表明PPARs的激活可以增強(qiáng)HIF-1與腫瘤抑制因子（pVHL）的結(jié)合，而腫瘤抑制因子可以通過泛素 - 蛋白酶體途徑介導(dǎo)HIF-1的降解。PPAR抑制HIF-1蛋白表達(dá)，還可以使從腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF顯著降低，并且可以使腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[27]。

PPARs激動(dòng)劑可以抑制腫瘤細(xì)胞的增值并誘發(fā)其凋亡，研究發(fā)現(xiàn)，激活高選擇性PPARβ激動(dòng)劑，GW0742和GW501516時(shí)，PPARβ能夠抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，PPARβ激活增加磷酸酶的表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致蛋白激酶B（AKT）和糖原合酶激酶3β（GSK3β）的去磷酸化，并增加與之相關(guān)的降解產(chǎn)物β-catenin的磷酸化，以上表明，PPARβ在子宮內(nèi)膜癌的抗腫瘤效果是通過AKT /GSK3β/β-catenin途徑的負(fù)調(diào)節(jié)介導(dǎo)的。這些研究結(jié)果值得PPARs作為卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌的治療靶點(diǎn)進(jìn)一步調(diào)查[28]。PPARs 抗腫瘤機(jī)制除了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡之外，還可能與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化以及抑制腫瘤細(xì)胞分裂周期、抑制腫瘤血管形成等相關(guān)，但PPARs具體的抗腫瘤分子機(jī)制尚不完全清楚，還需進(jìn)一步的研究探討。

PPARs在糖脂類代謝，細(xì)胞分化、凋亡，炎癥反應(yīng)等中起重要作用，與婦產(chǎn)科相關(guān)疾病有密切的聯(lián)系，并且PPARs作為一個(gè)新的治療方向已經(jīng)取得了一定的成績，如TZDs藥物在改善胰島素抵抗的效果已經(jīng)得到肯定，目前TZDs藥物已被廣泛的用于臨床治療糖尿病、脂代謝紊亂和防治動(dòng)脈粥樣硬化。TZDs藥物用來預(yù)防和治療EMs也在探索之中。因此PPARs在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的診療方面有著很大的發(fā)展前景。目前PPARs主要基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，在臨床研究以及人體研究方面資料不多，未來在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上我們應(yīng)該加強(qiáng)PPARs的臨床研究以及相關(guān)藥品的研發(fā)，加強(qiáng)學(xué)科間的交流與合作，相信隨著對(duì)PPARs的深入了解，其對(duì)婦產(chǎn)科疾病的診治會(huì)有更大的幫助。

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編輯/馮焱