摘要：兒童急性淋巴細(xì)胞白血病主要治療措施是采取常規(guī)化療方案，主要包括誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、庇護(hù)所預(yù)防及造血干細(xì)胞的移植治療，并且根據(jù)疾病的不同危險度及患兒的綜合生理狀態(tài)，給予相應(yīng)不同強(qiáng)度化療，對該病引起的并發(fā)癥也需要密切觀察采取對癥治療的措施。

關(guān)鍵詞：兒童；急性淋巴細(xì)胞白血??；治療

兒童急性白血病以急性淋巴細(xì)胞性白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）為主，約占兒童急性白血病的70%～80%[1]。其發(fā)病機(jī)制多樣，病因復(fù)雜，癥狀嚴(yán)重，臨床治療復(fù)雜，預(yù)后效果差，嚴(yán)重威脅兒童的身體心理健康。人類約22，000個基因編碼中，有超過1.6%的基因突變與癌癥發(fā)病有關(guān)，其中很多與小兒腫瘤的發(fā)病有關(guān)。新一代單分子DNA測序平臺及高分辨率全基因組分析方法的應(yīng)用，對深入探索白血病本質(zhì)及確立新亞型提供了新的視野，也為靶向治療提供更多理論依據(jù)。隨著化療方案的改進(jìn)和優(yōu)化、分子靶向治療及免疫療法的發(fā)展，急性白血病患兒療效及生存質(zhì)量有望進(jìn)一步得到提高[2]。本研究將ALL治療方面的最新進(jìn)展進(jìn)行匯總，介紹兒童白血病治療的進(jìn)展?fàn)顩r。

1 誘導(dǎo)緩解治療

誘導(dǎo)緩解的階段主要目的是短期內(nèi)使患者達(dá)到完全緩解（complete remission，CR），包括臨床征象消失、血象正常、骨髓象正常、原始細(xì)胞<5%。對于初治ALL誘導(dǎo)緩解是大量殺滅患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞而盡量減少損傷體內(nèi)的正常細(xì)胞，使骨髓造血能恢復(fù)，骨髓幼稚細(xì)胞<5%。

兒童ALL是可以通過化療治愈的惡性腫瘤性疾病，BFM報道強(qiáng)誘導(dǎo)可以在短期內(nèi)盡可能使大量白血病細(xì)胞凋亡、防止耐藥出現(xiàn)、提高無事生存率（event-free survival，EFS）及高危ALL的治療效果[3]。研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)緩解治療中應(yīng)用VP方案使90%上小兒獲CR，加左旋門冬酰胺酶（L-ASR）后，CR率明顯提高[4]。然而，一味提高化療強(qiáng)度未必能真正提高治愈率，反而會增加化療的毒副作用，甚至治療相關(guān)的死亡及繼發(fā)第二腫瘤等危險[5]。上海兒童醫(yī)學(xué)中心研究發(fā)現(xiàn)，ALL患兒誘導(dǎo)緩解治療期間的相關(guān)感染率達(dá)54.7%，而重癥感染和死亡率分別達(dá)9.1%和3.7%[6]。兒童ALL治療中用使用多種藥物聯(lián)合化療，增加了藥物毒性帶來的風(fēng)險，但為了提高長期EFS率，這種化療方案還可能長期在臨床中使用。

2 鞏固治療

強(qiáng)化治療用來消除抗藥的殘留白血病細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前強(qiáng)化治療方案中，最主要的治療藥物是小劑量甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤，或使用與最初治療相同的制劑進(jìn)行再誘導(dǎo)治療。但6-巰基嘌呤引起粒細(xì)胞缺乏、繼而導(dǎo)致治療方案推遲甚至復(fù)發(fā)[7，8]。所以當(dāng)患兒硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏或有多態(tài)性時，應(yīng)減少6-巰基嘌呤用量，以降低急性毒性作用和二次腫瘤風(fēng)險[9]。

3 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植是可以根治白血病的方法，其主要通過重建造血和免疫功能及產(chǎn)生移植物抗白血病的作用，以達(dá)到徹底清除白血病細(xì)胞的目的；隨著移植技術(shù)的發(fā)展、HIA配型方法的改進(jìn)，在有合適供者的情況下可優(yōu)選考慮進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植也許可獲得長期無病生存[10]。

4 靶向治療

4.1BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑 既往Ph陽性的ALL患者預(yù)后極差，尤其是白細(xì)胞計數(shù)較高或誘導(dǎo)治療早期反應(yīng)較差的大齡兒童[11]。隨著靶向治療的應(yīng)用，針對 BCR-ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶抑制劑已被納入Ph陽性的ALL的治療方案。

4.2 FLT3受體酪氨酸激酶抑制劑 由于FLT3突變的白血病細(xì)胞有很高的化療抵抗性，所以FLT3被認(rèn)為是一個很好的潛在治療靶點(diǎn)。來他替尼是FLT3抑制劑中的典型代表藥物。體外研究表明，來他替尼能誘發(fā)FLT3基因高表達(dá)的兒童ALL細(xì)胞株凋亡，還與多種化療藥物具有協(xié)同作用[12]。Fischer等[13]研究證實(shí)，米哚妥啉對FLT3的選擇性更強(qiáng)，能夠更加有效抑制FLT3磷酸化并且是更加高效的細(xì)胞增殖抑制劑。

4.3 DNA甲基化抑制劑 啟動子CpG島的DNA甲基化促進(jìn)其與組蛋白的進(jìn)一步結(jié)合和染色質(zhì)的濃縮，并抑制轉(zhuǎn)錄因子與啟動子的結(jié)合。地西他濱應(yīng)用于兒童 ALL的相關(guān)研究顯示，復(fù)發(fā)ALL兒童經(jīng)治療可獲得緩解[14]。

5 并發(fā)癥防治及支持治療

5.1感染預(yù)防及治療 強(qiáng)烈化療帶來的風(fēng)險主要有骨髓抑制、免疫抑制造成的嚴(yán)重感染，使一些患兒不能度過早期強(qiáng)烈化療治療，因此預(yù)防感染十分重要，既要增強(qiáng)患者防御能力，也要減少來自周圍環(huán)境的感染，促進(jìn)造血功能恢復(fù)。當(dāng)患兒接受強(qiáng)化療，出現(xiàn)骨髓抑制、全血減少時，輸血是必要的支持治療。

5.2疼痛控制 疼痛控制包括癌痛治療和對有創(chuàng)檢查治療的無痛干預(yù)。WHO在1982年開始實(shí)施著名的/階梯式疼痛治療，90%以上的癌癥疼痛完全可被控制[9]。白血病治療需要漫長的治療時間，患兒要承受無數(shù)次靜脈、骨髓及脊髓腔穿刺等，減輕有創(chuàng)檢查的疼痛對患兒身心健康有重要意義。無痛干預(yù)在發(fā)達(dá)國家已普遍開展，主要是使用局麻藥涂劑進(jìn)行皮膚麻醉。在行骨髓穿刺、活檢及脊髓腔穿刺等疼痛和恐懼較劇烈的有創(chuàng)操作時，宜予患兒在麻醉條件下進(jìn)行。

5.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entral nervous system leukemia，CNSL）及其他髓外白血病的治療及預(yù)防 傳統(tǒng)的CNSL治療方法為鞘內(nèi)注射、化療、頭顱放療及大劑量甲氨蝶呤等。放射治療有許多伴隨問題，如第二腫瘤、生長發(fā)育障礙、內(nèi)分泌異常等，放療劑量越大、年齡越小其發(fā)生率越高[15]。因此，頭顱放療的適應(yīng)證越來越嚴(yán)格，劑量也有所減低，頭顱放療已不用于標(biāo)危患兒。但對于那些有導(dǎo)致中樞復(fù)發(fā)相關(guān)高危因素的ALL患兒，多數(shù)的臨床方案仍將頭顱放療作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段[16]。常用的化療藥物不易透過血腦屏障，容易造成白血病的局部復(fù)發(fā)，因此預(yù)防性治療十分重要，應(yīng)從化療之初就開始并貫穿整個維持治療[2]。目前三聯(lián)鞘內(nèi)注射聯(lián)合全身化療是預(yù)防CNSL白血病的主要方法。對于有極高危CNSL復(fù)發(fā)危險的患者，在有效的鞘內(nèi)和系統(tǒng)化療的同時，予以小劑量放療就能達(dá)到很好治療效果[9]。

5.4其他并發(fā)癥的處理 另外，化療可引起嚴(yán)重不可逆后遺癥，如大劑量甲氨蝶呤可引起腦白質(zhì)病，烷化劑可引起不育癥，蒽環(huán)類藥物可引起心肌損害等。因此在不影響療效同時，更強(qiáng)調(diào)分型用藥，并根據(jù)患兒的生命狀態(tài)進(jìn)行綜合對癥支持治療。

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編輯/馮焱