摘要：本文主要介紹了核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB），及其與學習記憶之間的相互關(guān)系。

關(guān)鍵詞：核轉(zhuǎn)錄因子；NF-kB；p50；p65；學習記憶

NF-κB是哺乳動物中普遍存在的一種核轉(zhuǎn)錄因子。在細胞漿中主要以 p50/p65異二聚體和p50/p50同源二聚體的形式存在，與 N F-κB的抑制性蛋白（IκB）結(jié)合而呈非活性狀態(tài)。早期研究其參與免疫、炎癥反應、突觸活性介導、腫瘤等領(lǐng)域，隨著研究的進展發(fā)現(xiàn)除在免疫、炎癥反應方面發(fā)揮作用外，NF-κB家族在學習記憶方面也有顯著作用[1-2]。

1 NF-κB分子生物學特性

NF-κB為Sen等人在1986年從B細胞核中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫蛋白特異結(jié)合的一種核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于哺乳動物的細胞中，與大部分基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，NF-κB屬于Rel蛋白家旅成員，主要以異源二聚體或同源形式存在；其中最重要的兩個亞基為P50和P65。

這些蛋白分子擁有共同的Rel同源區(qū)（Rel homology domain，RHD）。即同享一個氨基末端，包含有300個氨基酸，RHD含有二聚體化域、DNA結(jié)合位及核轉(zhuǎn)位信號，p100（NF-kB2的前體）和p105（NF-kB1的前體）蛋白含有錨蛋白重復序列的羧基末端，其水解后分別生成p52和p50蛋白。兩組NF-kB/Rel蛋白可形成異源二聚體或者同源二聚體。不同的二聚體具有不同的生物學特性。p65的羧基端含有轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域；而p50則與DNA結(jié)合有關(guān)。另外，二聚體的跨膜能力不同其對DNA的親和力也不盡相同，這也可能是NF-kB/c-Rel家族對不同靶基因呈現(xiàn)表達調(diào)控的又一方面[3]。

在細胞中還有另一個蛋白質(zhì)家族IkB（inhibitory kappa B），其為一種抑制因子，相對分子量為60000～70000。IκB 與NF-κB/c-Rel蛋白在胞漿中結(jié)合形成三聚體，使NF-κB在靜息狀態(tài)下不能與DNA結(jié)合，只能在胞漿中表現(xiàn)為無活性狀態(tài)。NF-κB的激活需要抑制性κB （IκB）蛋白的修飾，被激活后轉(zhuǎn)移進入細胞核并結(jié)合在靶基因啟動子區(qū)域。在多數(shù)細胞，IκB與NF-κB的結(jié)合引起該復合物在細胞質(zhì)中滯留，阻滯了它對轉(zhuǎn)錄子的調(diào)控能力；當它們被IκB激酶復合物（IKK）磷酸化后，IκB蛋白將發(fā)揮其蛋白質(zhì)水解降解作用。IKK復合物由IKKα和IKKβ兩個催化亞單位和一個調(diào)節(jié)亞單位IKKγ組成[4]。通過IKK復合物的活化，NF-κB從IκB蛋白上脫離出來，轉(zhuǎn)移進入細胞核，在DNA上通過識別κB 一致序列，結(jié)合到靶基因的啟動子區(qū)域調(diào)節(jié)相應靶基因的表達[5]。其具體過程見圖1。

圖1 記憶喚起后NF-κB激活的過程。

2學習記憶

學習記憶是一種神經(jīng)可塑性的過程，可以概括為基因與突觸間的交流活動[6-7]。這個概念的核心是突觸傳遞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有兩種主要的遞質(zhì)占主導優(yōu)勢：興奮性谷氨酸能神經(jīng)元釋放的谷氨酸，抑制性氨基丁酸能神經(jīng)元釋放的γ-氨基丁酸（GABA）。突觸前點活性依賴的谷氨酸釋放導致AMPA受體的活化以及突觸后神經(jīng)元的去極化。去極化可以在突觸局限性的產(chǎn)生持續(xù)數(shù)微秒的動作電位。突觸后神經(jīng)元的去極化導致鎂離子對NMDA受體的抑制性消除，然后鈣離子借助受體內(nèi)流。這使電壓門控鈣離子通道（VGCCs）被激活，這是突觸鈣離子的另一個來源。膜去極化這種短期過程能夠轉(zhuǎn)化為基因表達的改變以及長期形態(tài)學改變?nèi)缤挥|可塑性，致使突觸發(fā)生或者傳遞效率增加。然后通過突觸的調(diào)整修飾來修飾調(diào)整內(nèi)化，從而記憶被強化、保持或丟失。

包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞在內(nèi)的所有細胞類型的DNA結(jié)合亞基的剔除后，導致不同行為學測試反應能力降低。抑制谷氨酸能神經(jīng)元NF-κ B（CamKIItTA/tetO 超抑制體）后也能得出同樣的結(jié)果，這說明NF-κ B在谷氨酸能神經(jīng)元的功能是有助于學習記憶的。另一方面，利用γ-氨基丁酸能神經(jīng)元內(nèi)超抑制體的高表達來改變谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元間的平衡可以增強空間線索學習記憶能力。在恐懼記憶和成癮記憶等關(guān)聯(lián)記憶和水迷宮等空間記憶表現(xiàn)突出。

3 NF-κB與學習記憶的關(guān)系

2003年Meffert等人通過p65-/-基因敲除小鼠研究首次發(fā)現(xiàn)了NF-kB參與學習記憶過程。在旋臂迷宮中，與正常對照組相比p65-/-小鼠表現(xiàn)出明顯的\"嘗試誤差\"。其次還運用了基底前腦NF-kB神經(jīng)元啟動子特異性消融技術(shù)處理的小鼠模型。以三倍轉(zhuǎn)基因的β-半乳糖苷酶基因指示標記發(fā)現(xiàn)該模型中海馬神經(jīng)元所有NF-kB亞基均被抑制[8]。這些小鼠表現(xiàn)出明顯的空間學習能力受損，在Morris水迷宮中需要通過停留在水中平臺上來增加學習時間。而在野生小鼠的海馬發(fā)現(xiàn)，Morris水迷宮的訓練學習過程明顯誘導NF-κB結(jié)合力增加[9]。確定蛋白激酶基因A的α催化亞基為新的NF-kB目標基因[10]。近期的研究顯示蛋白激酶A（PKA）信號通路是學習記憶的重要通路[6]。轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)NF-κB的表達導致PKA活性的降低，使CREB磷酸化水平水平明顯降低。這些發(fā)現(xiàn)明確了神經(jīng)元內(nèi)一個新的轉(zhuǎn)錄信號級聯(lián)過程，其中NF-κB調(diào)節(jié)PKA/CREB通路在學習記憶中的起重要作用。

中樞和外周神經(jīng)元的樹突分支受NF-κB調(diào)節(jié)[11]。包括接收結(jié)構(gòu)（樹突）和發(fā)送結(jié)構(gòu)（軸突）似乎都受NF-κB的調(diào)節(jié)[12]。郎飛結(jié)周圍聚集了很多生發(fā)動作電位的鈉離子通道和磷酸化的IKK1、IKK2以及IkB-α[13]。NF-κB磷酸化的位點可能表明了胞內(nèi)NF-κB激活的主要位置。藥理學方法阻滯培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元IKK功能會干擾AIS內(nèi)磷酸化IkB-α和IKK的定位[14]?？傮w看那些數(shù)據(jù)說明在學習記憶相關(guān)的神經(jīng)元形態(tài)學和腦結(jié)構(gòu)形成中，NF-κB發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。也有人通過轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)NF-κB在抑制性γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元中的重要作用[15]。

條件性恐懼模型是一個學習記憶模型，把一個非條件性刺激（如聲音）和一個傷害性刺激（如電擊）相匹配，可以用來分析NF-κB在學習記憶中的作用。此外，以線索條件性恐懼模型分析c-Rel敲除小鼠發(fā)現(xiàn)沒有杏仁核依賴的長時記憶改變[16]。c-Rel-/-小鼠在開放場中表現(xiàn)較低的活動性。生物信息分析顯示其在記憶鞏固相關(guān)基因啟動子區(qū)域有NF-κB結(jié)合位點過表達的情況[17]。

最近Lubin 和 Sweatt用DDTC（二乙基二硫代氨基甲酯）和SN50（多肽，NF-κB阻滯劑）研究發(fā)現(xiàn)其能損壞記憶的再鞏固[2]。Yang 和Yu首次在嗎啡依賴大鼠模型中證實了NF-κB參與成癮性記憶的再鞏固階段。以SN50阻斷NF-κB入核與特異性DNA結(jié)合序列結(jié)合，無法啟動基因轉(zhuǎn)錄，使記憶在被喚起后無法再一次鞏固[18]。進一步拓展了NF-κB在學習記憶中的重要性。

綜上所述，學習是指我們獲得新知識或新機能的過程，而記憶是指將這種知識或技能編碼、儲存及隨后讀出的過程。記憶力減弱或喪失在臨床上很常見，例如Down's 綜合癥、Alzheimer病、Huntington病等；同樣，記憶增強或者說有些無法抹去的負性記憶也會給人帶來很多痛苦，如PTSD患者對災難創(chuàng)傷難以磨滅的記憶。這給人類生活帶來很多痛苦，也顯著增加了社會負擔。對于學習和記憶的研究目前已經(jīng)是整個神經(jīng)科學最前沿的熱點。目前認為：①核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（transcription factor nuclear-factor kappa B，NF-κB）參與突觸可塑性的誘導和長期記憶的最初形成和鞏固。②NF-κB 信號通路也參與長期記憶的再鞏固過程。即在記憶的不同階段，NF-κB轉(zhuǎn)錄通路的激活存在著特殊的機制。

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編輯/康潔