摘要：神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間通過(guò)共有的信號(hào)分子和受體實(shí)現(xiàn)信息傳遞，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)（Neuro-endocrine-immunoregulatorynetwork；NEI），在整體水平維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫研究將有助于闡明某些疾病的發(fā)病機(jī)理，諸如風(fēng)濕病，能為某些常見(jiàn)風(fēng)濕病的防治提供新思路。本文就神經(jīng)內(nèi)分泌免疫及其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)；免疫網(wǎng)絡(luò)

隨著現(xiàn)代生命科學(xué)研究的迅速發(fā)展，醫(yī)學(xué)界對(duì)人體生理機(jī)能整體調(diào)節(jié)方式的探索倍受關(guān)注。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)（NEI）在整體水平調(diào)節(jié)機(jī)體的正常生理機(jī)能，對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)具有重要意義。該網(wǎng)絡(luò)的研究是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域之一。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)是近年來(lái)提出的一個(gè)新概念，它包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)。大量的實(shí)驗(yàn)證明，一些細(xì)胞因子、肽類激素和神經(jīng)遞質(zhì)等以及它們的受體是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)共同使用的生物學(xué)語(yǔ)言媒體；依靠這些共同的媒體，神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)之間進(jìn)行著信息交流[1]。

自從1977年，由Basedovsky[2]首先提出，人體內(nèi)存在有神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)（N ET）假說(shuō)以來(lái)，神經(jīng)，內(nèi)分泌，免疫三大系統(tǒng)之間的相互關(guān)系得到了廣泛關(guān)注，隨著對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間相互作用、相互依賴復(fù)雜關(guān)系的深入研究，已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)通過(guò)共同的化學(xué)信號(hào)分子和受體，有機(jī)地整合在一起，對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化發(fā)生協(xié)調(diào)一致的反應(yīng)。有研究表明，免疫過(guò)程及其產(chǎn)物可調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺及交感神經(jīng)，后者發(fā)生變化后又調(diào)控免疫反應(yīng)。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在體內(nèi)成為機(jī)體的兩個(gè)感受和調(diào)節(jié)系統(tǒng)，形成網(wǎng)絡(luò)。

2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種典型的慢性全身性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎，主要累及手足小關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛及功能障礙，病情遷延反復(fù)。主要的病理變化為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，增生，血管翳形成，軟骨和軟骨下骨破壞，最終造成關(guān)節(jié)畸形和強(qiáng)直，功能喪失。此外，尚可有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、心、肺、肝臟及眼部受累等的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。該病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，與多種因素有關(guān)。近年來(lái)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)途徑在RA的發(fā)病機(jī)制中越來(lái)越受到重視。

2.1神經(jīng)系統(tǒng) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的神經(jīng)系統(tǒng)受累分為中樞性和外周性兩大類。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變絕大多數(shù)是繼發(fā)于頸椎破壞后的脊髓或腦干損傷[3]。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)直接累及硬腦膜或脊髓硬膜造成神經(jīng)壓迫，血管炎累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況非常少見(jiàn)。外周神經(jīng)病變多因免疫復(fù)合物和補(bǔ)體等致炎因子引起的血管炎或神經(jīng)末梢變性及脫髓鞘而致。用過(guò)敏的腦脊髓炎或鏈球菌細(xì)胞建立的大鼠關(guān)節(jié)炎模型動(dòng)物中外周血單核細(xì)胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）上β2-腎上腺受（β2-Receptor，β2R）被激活能誘發(fā)該病的發(fā)生[4]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)被激活的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可由自主神經(jīng)系統(tǒng)支配免疫、內(nèi)分泌器官來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和內(nèi)分泌激素的分泌從而影響全身，其中交感神經(jīng)起重要作用。去交感神經(jīng)支配能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞活化以及細(xì)胞因子生成增加等廣泛的免疫反應(yīng)。由于交感神經(jīng)在人體內(nèi)廣泛分布于內(nèi)臟和所有淋巴器官，它可通過(guò)其末梢分泌去甲腎上腺素（NE）影響免疫系統(tǒng)。

2.2糖皮質(zhì)激素 研究表明，RA患者下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸被抑制，血中糖皮質(zhì)激素水平下降，可導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答異常增強(qiáng)[5]。HPA同免疫炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)有重要的生理學(xué)意義。這主要基于用弗氏完全佐劑免疫去胸腺大鼠可發(fā)生死亡而得以證實(shí)[6]。同樣有研究表明，缺乏胸腺素的敗血癥患者如果不用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行替代治療會(huì)很快死于感染，這表明糖皮質(zhì)激素能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。而RA患者本身就缺少糖皮質(zhì)激素，但其機(jī)制仍不清楚。

促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH）是垂體肽類物質(zhì)，作為垂體分泌的主要激素之一，廣泛存在于人和動(dòng)物許多垂體外組織中。免疫細(xì)胞在靜息狀態(tài)或受到刺激后也可以生成具有免疫活性的ACTH，也是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)共有的生物活性物質(zhì)，在下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能調(diào)節(jié)中起重要作用。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，ACTH是垂體源性激素之一，主要通過(guò)作用于腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)的研究表明[7]，分離人和動(dòng)物的淋巴細(xì)胞可合成分泌ACTH，且免疫細(xì)胞膜上有ACTH受體表達(dá)，ACTH通過(guò)與淋巴膜上的ACTH受體結(jié)合調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能。孟云霄等[8]也發(fā)現(xiàn)，免疫活性細(xì)胞上合成并表達(dá)ACTH受體，并認(rèn)為生理?xiàng)l件下ACTH對(duì)免疫系統(tǒng)主要起促進(jìn)作用，而在免疫應(yīng)答狀態(tài)時(shí)ACTH的水平明顯升高，對(duì)免疫系統(tǒng)主要起抑制作用，這對(duì)維持免疫系統(tǒng)的平衡起重要作用。當(dāng)ACTH分泌增加時(shí)，腎上腺皮質(zhì)功能活動(dòng)增強(qiáng)，分泌皮質(zhì)類固醇，促進(jìn)腎上腺素、生長(zhǎng)激素合成；反之，則腎上腺萎縮。

通過(guò)皮質(zhì)醇釋放激素（Corticotropin Releusnyhormone，CRH）灌注試驗(yàn)表明[4]，RA患者的垂體和腎上腺功能是正常的，這表明RA患者可能與下丘腦缺乏炎癥反應(yīng)信號(hào)有關(guān)。另外，同CRH基因的異常調(diào)控功能也有關(guān)系，研究CRH基因調(diào)控的多態(tài)性可能有助于RA發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和研究[9]。

2.3性激素 男性RA患者，其雄激素代謝產(chǎn)物呈現(xiàn)低水平狀態(tài)。女性患者則各家報(bào)道不一，有的報(bào)道增高，有的報(bào)道下降。很早人們就注意到女性RA患者在妊娠時(shí)癥狀減輕，而絕經(jīng)期加劇或分娩后惡化，其癥狀隨經(jīng)期而發(fā)生周期性變化[4，10]。

一般認(rèn)為雌激素促進(jìn)RA的發(fā)生，孕激素減緩RA發(fā)生，懷孕使RA癥狀減輕，RA的糖皮質(zhì)激素日基礎(chǔ)分泌量偏低。對(duì)性別與RA臨床特點(diǎn)的關(guān)系進(jìn)行研究證明[3]：①發(fā)病年齡和類風(fēng)濕因子陽(yáng)性率在男女RA患者之間無(wú)明顯差別。但是，女性RA發(fā)病率明顯高于男性；②在男性RA患者中，關(guān)節(jié)破壞出現(xiàn)較早、程度重，類風(fēng)濕肺多見(jiàn)。后者在男性的發(fā)生率為27%，10倍于女性患者；③在女性RA患者中，繼發(fā)性干燥綜合癥相對(duì)常見(jiàn)，可占14%；④RA相關(guān)HLA-DRβ1等位基因二倍體攜帶率在男性占49%，高于女性患者的29%。

2.4甲狀腺素[11] RA合并甲狀腺功能減退癥的病例較少見(jiàn)。但有報(bào)道顯示RA患者血清中TGA、TMA抗體陽(yáng)性率較高，并且有可能演進(jìn)為亞臨床甲狀腺機(jī)能減退癥。具體發(fā)病機(jī)制不清，可能與兩者存在有共同的炎癥介導(dǎo)性細(xì)胞因子，如IL-21、IL-26和TNF-α有關(guān)。RA合并甲狀腺功能亢進(jìn)等其他自身免疫性疾病時(shí)亦稱為自身免疫性多腺體綜合征，此類病例少見(jiàn)，隨病程進(jìn)展可以出現(xiàn)甲狀腺功能低下。

2.5 P物質(zhì) P物質(zhì)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌肽類，大量研究顯示[12]，RA患者在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)方面有許多異常的改變，其機(jī)制尚不清楚。可以確定的是，存在于患病關(guān)節(jié)滑膜液中的P物質(zhì)對(duì)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有重要促進(jìn)作用。P物質(zhì)能促進(jìn)T細(xì)胞增殖，使肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫顆粒，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，誘導(dǎo)O2、H2O2及血栓素B2產(chǎn)生。目前有模糊識(shí)別學(xué)說(shuō)提出[3]，T細(xì)胞與人類的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）即編碼人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的基因群結(jié)合時(shí)，同一種抗原可被多個(gè)HLA表型識(shí)別，而同一HLA分子又可分別結(jié)合不同抗原，HLA和抗原的相對(duì)“寬松”結(jié)合仍可被T細(xì)胞識(shí)別，如HLA-DR1和DR4及MHC-IEk的抗原結(jié)合槽口袋4結(jié)構(gòu)相同，可以結(jié)合Ⅱ型膠原、70ku熱休克蛋白及HA等多種抗原。這些多肽或蛋白抗原可能憑借各自的一段共同序列與抗原結(jié)合槽中的口袋4結(jié)合，通過(guò)這種特異性和或非特異性（模糊）抗原結(jié)合特性介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。

3 中醫(yī)藥的干預(yù)

3.1單驗(yàn)方 王國(guó)春等[13]觀察了雷公藤對(duì)本病患者淋巴細(xì)胞亞群的影響，結(jié)果顯示，雷公藤能顯著降低CD4+/CD8+的比值和B細(xì)胞含量（P<0.01），提示雷公藤能影響RA患者的T細(xì)胞亞群及B細(xì)胞的分布，維持CD4+/CD8+的動(dòng)態(tài)平衡，起到免疫抑制作用。王義軍等[14]活血化瘀藥物赤芍、川芎、雞血藤、當(dāng)歸、海風(fēng)藤、蜈蚣、全蝎、三七、穿山甲、莪術(shù)、土鱉蟲(chóng)、烏梢蛇、蜂房等除具有擴(kuò)張血管、增加血流量、改善微循環(huán)、降低毛細(xì)血管通透性、抑制炎癥滲出、降低血粘度等作用以外，尚具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，其中當(dāng)歸對(duì)小鼠紅細(xì)胞免疫功能具有明顯的促進(jìn)作用。現(xiàn)代研究證實(shí)，黃芪中含有的葉酸成份，為紅細(xì)胞合成所必需[15]。黃芪能保護(hù)紅細(xì)胞變形能力，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，改善血液黏滯性，增加微循環(huán)灌注，從而改善細(xì)胞代謝和促進(jìn)功能恢復(fù)[16]。

3.2復(fù)方 李典鴻等[17]用桂枝芍藥知母湯治療本病143例，總有效率為93.7%，同時(shí)能顯著降低免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量（P<0.05，P<0.01）。徐慶榮等[18]觀察了風(fēng)濕佳（由川烏、草烏、紅藤等中藥組成，以38度白酒提取而得）的免疫抑制作用，結(jié)果表明，該藥高濃度和低濃度均能降低小白鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、T淋巴細(xì)胞百分率。劉健教授等[19]研究表明RA的中醫(yī)基本病機(jī)是氣血不足，脾虛濕盛，痰瘀互結(jié)；采用益氣健脾化濕通絡(luò)法治療可取得良好效果[20]，并在此基礎(chǔ)上，篩選治療RA的常用中藥，研制出具有上述功效的中藥制劑--新風(fēng)膠囊。新風(fēng)膠囊以中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)為基本原則，采用益氣健脾、化濕通絡(luò)四法聯(lián)合。方中各藥以下列方式起作用[9、10]：黃芪、薏苡仁為君藥，黃芪益氣健脾、補(bǔ)中固表，具有良好的調(diào)節(jié)免疫作用，能誘生內(nèi)源性。

4 結(jié)論

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論研究的前沿和熱點(diǎn)，具有很高的學(xué)術(shù)價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景，研究神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在某些臨床疾病諸如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的發(fā)生、發(fā)展中的作用，可為臨床治療相關(guān)疾病提供理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。加強(qiáng)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)理論的學(xué)習(xí)，特別是要了解神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素和細(xì)胞因子及其受體研究方面的新進(jìn)展，掌握臨床疾病的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)方面研究的新動(dòng)態(tài)。近年來(lái)RA及其他的自身免疫性疾病的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)研究的思路和成果是十分值得借鑒的。

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