摘要：動(dòng)脈粥樣硬化和惡性腫瘤的病理機(jī)制完全不同，但它們都能與周圍的細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，并且這種作用都是通過一些膠原受體完成的。DDRs作為一類膠原受體，由于其具有酪氨酸激酶活性，其在動(dòng)脈粥樣硬化和惡性腫瘤中也得到廣泛關(guān)注。本文通過對DDRs在這兩種類型的疾病中新的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧，總結(jié)出在研究這一類受體是所遇到的重要問題，使研究者能通過另一個(gè)角度對DDRs的病理作用有一個(gè)新的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；惡性腫瘤；膠原受體；DDRs

DDRs： From Atherosclerosis and Malignant Tumors

YU Qi

（Institute of Basic and Translational Medicine，Xi'an Medical University，Xi'an 710021，Shaanxi，China）

Abstract：Atherosclerosis and malignant tumors have totally different pathological processes，but both they can interact with extracellular matrix via some collagen receptors. Among these collagen receptors， DDRs are interested in research of atherosclerosis and malignant tumors in view of their tyrosine kinase activity. To review the new researches of DDRs in atherosclerosis and malignant tumors， we summarize a few of important questions about DDRs in these diseases and make researchers to get a new perspective on such receptors.

Key words：Atherosclerosis；Malignant tumors；Collagen receptors；DDRs

心血管病和惡性腫瘤是危害人類生命最主要的兩類疾病，而針對這兩類疾病的研究也是醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者最重要的任務(wù)。其中，動(dòng)脈粥樣硬化是心血管病最主要的病理基礎(chǔ)，它被認(rèn)為是經(jīng)修飾的脂質(zhì)成分沉積在動(dòng)脈壁中形成的一種慢性病變。這種病變常常伴隨著慢性炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)增生，而以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)往往能夠決定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。而在腫瘤形成的病理過程中，細(xì)胞外基質(zhì)也扮演著非常重要的角色，它既是腫瘤細(xì)胞生長的外環(huán)境也是其增殖和遷徙的屏障。無論是動(dòng)脈粥樣硬化還是腫瘤，它們與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用都是通過膠原受體來實(shí)現(xiàn)的。膠原受體分類眾多，Leitinger等在一篇綜述文章中列出了常見的9種膠原受體，而研究比較多的膠原受體主要由整合素家族（integrins）和盤狀結(jié)構(gòu)域受體（discoidin domain receptor tyrosine kinases， DDRs）[1]。整合素家族受體主要作用是使細(xì)胞與胞外基質(zhì)粘附，研究顯示只有四種整合素（α1β1， α2β1， α10β1和α11β1）能與膠原連接，這些整合素蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷徙，并在炎癥反應(yīng)中扮演一定角色。

1 膠原受體DDRs的結(jié)構(gòu)和功能

DDRs是具有酪氨酸激酶活性的一類膠原受體。DDRs是1997年首次發(fā)現(xiàn)的連接細(xì)胞外基質(zhì)的酪氨酸激酶受體，DDRs受體分為DDR1和DDR2兩種[1]。DDR1和DDR2結(jié)構(gòu)上高度相似，它們的N端都含有一個(gè)大約由150個(gè)氨基酸殘基組成的discoidin同源結(jié)構(gòu)域，緊隨其后的是由約220個(gè)氨基酸組成的stalk區(qū)、跨膜區(qū)、胞漿近膜區(qū)及C末端的酪氨酸激酶區(qū)。DDRs能夠靠C末端的酪氨酸激酶區(qū)緊密連接受體的酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases， RTKs） 。而RTKs依賴的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑能夠調(diào)控細(xì)胞很多關(guān)鍵的過程，包括增殖、分化、遷徙以及細(xì)胞周期控制。因此，當(dāng)DDRs與細(xì)胞外 基質(zhì)中膠原結(jié)合，能夠通過激活RTKs影響細(xì)胞的功能。

研究顯示膠原激活DDRs不但調(diào)節(jié)平滑肌的遷徙和增殖，也能調(diào)節(jié)平滑肌對膠原等胞外基質(zhì)的合成和分泌；更為重要的是，通過膠原受體也能影響平滑肌對基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）的分泌，MMPs則能夠分解病變中幾乎所有的胞外基質(zhì)成份，從而直接影響斑塊的穩(wěn)定性[2，3]。此外，也有研究顯示MMPs的上調(diào)與MAPK信號(hào)通路的調(diào)控關(guān)系密切，因此，可能DDRs上調(diào)MMPs的機(jī)制是通過MAPK信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的[4，5]。雖然結(jié)構(gòu)物相似，DDR2和DDR1在分布、配體種類和激活效應(yīng)上有很大差別。DDR2比DDR1的表達(dá)更為局限，其主要表達(dá)在骨骼肌、心臟和血管中；其次，DDR1和DDR2對膠原也有不同的親和力，DDR1被大部分膠原纖維（Ⅰ到Ⅴ、Ⅷ型膠原纖維）所激活，而DDR2主要感受Ⅰ和Ⅲ型膠原纖維信號(hào)；激活DDR1和DDR2這兩種受體后對細(xì)胞的影響也并不完全重疊，在細(xì)胞增殖、遷徙以及炎癥反應(yīng)上激活兩種受體都有不同的效應(yīng)[1，6，7]。

2 DDRs在動(dòng)脈粥樣硬化中的病理作用

有研究證明DDR1a亞型能調(diào)節(jié)單核細(xì)胞遷徙[8]。通過對DDR1敲除鼠平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)，也發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞的增生、遷徙以及MMP-2的合成都比野生型減少[9]。最直接的證據(jù)是，F(xiàn)ranco等通過構(gòu)建DDR1與LDL受體雙缺陷小鼠的研究，顯示刪除DDR1表達(dá)能夠減少動(dòng)脈粥樣硬化形成，建議DDR1在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演著負(fù)面角色[10]。Borza等在一篇最新的關(guān)于DDRs的綜述文章中對DDR1在動(dòng)脈粥樣硬化中有系統(tǒng)的總結(jié)，他認(rèn)為DDR1能夠通過增加巨噬細(xì)胞和減少細(xì)胞外基質(zhì)來影響動(dòng)脈粥樣硬化，然而，這片文章卻對DDR2對動(dòng)脈粥樣硬化中的影響并沒有說明[11]。相比較DDR1受體，DDR2受體在動(dòng)脈粥樣硬化的病理角色較為復(fù)雜和模糊。目前仍然沒有研究明確的指出DDR2在動(dòng)脈粥樣硬化中的病理作用，但是有許多研究指出DDR2與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。Vogel等通過膠原延長刺激DDR2發(fā)現(xiàn)能夠使MMP-1表達(dá)上調(diào)，研究顯示這種膠原受體能夠影響基質(zhì)變形和重構(gòu)[12]。另一項(xiàng)研究通過對非人類靈長類動(dòng)物給予高膽固醇食物誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成，發(fā)現(xiàn)其病變DDR1和DDR2都高表達(dá)；他們又在人類平滑肌細(xì)胞上過表達(dá)DDR1和DDR2，并置于富含膠原的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，可觀察到平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生膠原減少和MMP-1表達(dá)增加；這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)DDR2過表達(dá)能增加MMP-2的活性和平滑肌介導(dǎo)的膠原變性，暗示DDR2可能在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演一定角色[3]。此外，DDR2對平滑肌遷徙和增殖的影響，也被一項(xiàng)通過高壓氧激活DDR2的研究所證實(shí)[13]。然而，也有研究顯示降低內(nèi)源性的DDR2表達(dá)不能影響平滑肌細(xì)胞在Ⅰ型膠原下影響的增生和遷徙[14]。不僅如此，DDR2和平滑肌之間的關(guān)系可能比人們想象的更為復(fù)雜，有研究通過周期性拉伸動(dòng)脈血管增加DDR2的表達(dá)，并且這種表達(dá)變化主要涉及細(xì)胞的MAPK途徑，指示DDR2可能也牽涉到高血壓的病理過程[15]。值得注意是，最近一項(xiàng)大鼠頸動(dòng)脈球囊牽拉實(shí)驗(yàn)證明，通過RNA干擾抑制DDR2表達(dá)能夠減輕動(dòng)脈新生內(nèi)膜的形成，這項(xiàng)在體實(shí)驗(yàn)則驗(yàn)證了DDR2對平滑肌和細(xì)胞外基質(zhì)成份的增生具有重要作用[16]。

3 DDRs也在多種惡性腫瘤中過表達(dá)并扮演一定的病理角色

DDRs不僅在動(dòng)脈粥樣硬化病變中存在，這一類受體也在肺癌、腦腫瘤、頭腫瘤頸、肝癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病中過表達(dá)[17]。由于DDRs具有RTKs活性，而RTKs失調(diào)和紊亂是很多惡性腫瘤產(chǎn)生的原因，因此DDRs可能在膠原的刺激下參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。以肺癌為例，DDRs參與了肺癌的發(fā)生和發(fā)展，特別是小細(xì)胞肺癌中，DDRs受體發(fā)生了突變和磷酸化水平的改變。據(jù)報(bào)道，在150例小細(xì)胞肺癌患者中，DDRs受體被發(fā)呈現(xiàn)高度磷酸化的狀態(tài)；也有報(bào)道稱在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)DDR1和DDR2的患者預(yù)后較差。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明DDR調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和侵入，加之小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該受體調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞向骨轉(zhuǎn)移，這些研究結(jié)果使研究者相信DDR1可能成為治療小細(xì)胞肺癌的藥物靶點(diǎn)，對該受體的研究可能最終使臨床患者收益[18]。而DDR2在肺癌中也扮演一定的病理角色，在鱗癌的樣本和細(xì)胞系中能夠觀察到體細(xì)胞DDR2發(fā)生突變，這些突變的編碼區(qū)域甚至涉及了DDR2全部的結(jié)構(gòu)域，這些序列的突變可以則導(dǎo)致腫瘤的的產(chǎn)生。但是由于野生型的DDR2在這些腫瘤細(xì)胞株的作用未得到充分的驗(yàn)證，DDR2對鱗癌的影響還不是非常清楚。

一項(xiàng)最近的研究顯示DDR2也與乳腺癌相關(guān)，DDR2不僅在乳腺癌組織中高表達(dá)，而且發(fā)現(xiàn)高的DDR2拷貝數(shù)的患者往往代表較差的存活率。相對于低表達(dá)DDR2的患者高表達(dá)DDR2的患者容易伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移和較高的TNM[19]。有研究者總結(jié)DDR2可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制是，Ⅰ型膠原激活DDR2后增加了ERK2的活性，導(dǎo)致磷酸化的SNAIL1在細(xì)胞核中累積并降低其泛素化和降解，SNAIL1能夠誘導(dǎo)上皮介質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT，繼而引起乳腺癌的侵入和遷徙。

DDR1高表達(dá)的mRNA也在小兒和成人的多種腦部腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。在膠質(zhì)瘤中，高表達(dá)DDR1蛋白與較差的臨床預(yù)后相關(guān)。雖然膠原成份只在腦實(shí)質(zhì)中的血管和血管周圍存在，但是一些研究也建議DDR1可能參與了膠質(zhì)瘤向血管周圍轉(zhuǎn)移的病理過程。在垂體腺瘤中，DDR1蛋白也被發(fā)現(xiàn)有廣泛表達(dá)并與激素類腺瘤相關(guān)，特別是在生長激素腺瘤、催乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中DDR1有更高的表達(dá)水平[20]。此外，在肝癌、胰腺癌和前列腺癌等惡性腫瘤中都能偵測到DDR1得過高表達(dá)，并可能與不良的預(yù)后相關(guān)，但DDRs在這些腫瘤中的病理角色任然需要更多的研究來闡明?？傊珼DRs介入到許多惡性腫瘤的各個(gè)階段，影響惡性腫瘤的存活、化療敏感性、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等，因此開發(fā)和使用針對DDRs膠原受體的抑制劑可能對腫瘤的治療重要的臨床價(jià)值。

4 小結(jié)和展望

動(dòng)脈粥樣硬化和惡性腫瘤是有著截然不同的病理過程、預(yù)防措施和治療手段，在人類疾病致死死因中它們分別列于第1和第2位，是危害人類生命和健康最大的兩個(gè)敵人。雖然它們在病理過程上有很大的差異，但它們都依靠膠原受體與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，這些作用會(huì)影響到這兩類疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化中增生，可通過DDRs等膠原受體調(diào)節(jié)自身的降解，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽變薄，最終引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂，造成心腦血管病中致命的并發(fā)癥；而在腫瘤中，腫瘤細(xì)胞既可通過膠原受體粘附到周圍的細(xì)胞外基質(zhì)上，也可能通過DDRS等膠原受體與細(xì)胞外基質(zhì)互相作用最終影響腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。雖然目前有大量關(guān)于DDRs在相關(guān)疾病中得研究，但仍然存在一些問題亟待解決。首先，由于DDR2比DDR1的病理角色更不清楚，所以DDR2在動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤中的病理作用是什么，這種作用是否與DDR1相重疊？其次，DDRs是否能夠作為治療動(dòng)脈粥樣硬化和惡性腫瘤的新治療靶點(diǎn)？如果能夠回答以上問題，對DDRs的研究可能進(jìn)入新的階段，并最終造福與人類。

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編輯/哈濤