乳腺癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡最常見原因之一，其發(fā)病率已居女性惡性腫瘤的首位，并且有明顯上升的趨勢[1]。我國乳腺癌發(fā)病率也在逐年提高[2]。隨著近年來對乳腺癌癌前病變與乳腺癌關(guān)系研究的深入，癌前病變越來越受到臨床醫(yī)師的重視，中醫(yī)藥也成為預防乳腺癌的一個重要方面。

1 乳腺癌癌前病變的概念

WHO規(guī)定，發(fā)展成癌腫可能性超過20%的病變?yōu)榘┣安∽僛3]。傳統(tǒng)認為，癌前病變是指形態(tài)學有一定程度的異形或增生活躍或分化異常，經(jīng)隨訪觀察有可能發(fā)展成癌的增生性病變。這些病變是腫瘤發(fā)展過程中的一個階段，它們大多處于不穩(wěn)定狀態(tài)。在某些因素持續(xù)作用下可以發(fā)生惡變。但是致癌因素一旦解除，也有可能保持穩(wěn)定或退變或逆轉(zhuǎn).恢復正常或較正常狀態(tài)[4]。

關(guān)于乳腺癌癌前病變的概念早在1914年，Ewing[5]在他的著作《Precancerous Diseases and precancerous lesions，Especially in breast》中有這樣的描述：“乳腺的某些病理狀態(tài)會導致不同的但卻是較高的乳腺癌發(fā)生率?！边@可看作乳腺癌癌前病變的萌芽。Page等在上世紀末提出多階段發(fā)生發(fā)展譜帶式模式，即正常細胞-一般性增生（UDH）-不典型增生（ADH）-原位癌（DCIS）-浸潤性癌。上述模式圖中，正常細胞、UDH、ADH以及DCIS之間的箭頭，應該都是雙向的，可逆的，而不只是單向變化。不典型性增生是癌變過程中必經(jīng)的一個階段，這一階段在某些因素持續(xù)作用下，可以由量變到質(zhì)變，轉(zhuǎn)化成為惡性腫瘤；但也可能是可逆與可恢復的?？梢?，癌前病變絕非全部必然轉(zhuǎn)化為癌，而只是較多可能性發(fā)展為癌，是有條件的，有的可以長期停滯不變[6]。乳腺非典型增生是乳腺增生癥的重要類型之一。闞秀[7]認為只有非典型增生才是確切的癌前病變。Kusama[8]指出非典型囊性導管是乳腺的癌前病變。沈鎮(zhèn)宙等[9]認為小葉原位癌并不進展為浸潤性乳腺癌，而是發(fā)生浸潤性乳腺癌的高危因素之一，其發(fā)生浸潤性乳腺癌的危險是正常人群的7～10倍。目前，多數(shù)意見認為非典型導管上皮增生、非典型小葉增生及乳腺導管乳頭狀瘤病為確切的乳腺癌癌前病變[10]。

目前認為，乳腺癌的第Ⅱ級預防是比較現(xiàn)實、可行的措施，而對乳腺癌癌前病變的干預是乳腺癌第Ⅱ級預防的代表之一。

2 乳腺癌癌前病變的癌變機制

近年來，人們對于乳腺癌癌前病變的癌變機制進行了大量的研究，盡管存在一定的爭論，但大多數(shù)文獻都認為乳腺癌癌前病變的癌變機制主要與腫瘤血管的生成[11]、癌基因的表達[12]、內(nèi)分泌失調(diào)[13]、細胞凋亡[14]、微量元素的變化[15]和細胞超微結(jié)構(gòu)改變有密切的關(guān)系[16]。

3 乳腺癌癌前病變的診斷

各類癌前病變均無典型的臨床癥狀和體征。影像學方面也缺乏特征性表現(xiàn)，單靠臨床難以作出癌前病變的診斷。不典型增生目前其最確切的診斷是病理組織學檢查。Page[17]等認為乳腺非典型增生診斷標準最基本的一條是增生與原位癌相類似，但卻不足以診斷為原位癌。具體表現(xiàn)為導管高度擴張，上皮層次增多，細胞為單一型或兩型（存在少數(shù)肌上皮細胞），導管腔隙可為增生的細胞所充塞，細胞問有推擠及重疊現(xiàn)象，細胞大小形態(tài)可不同，染色質(zhì)增加，偶可見核分裂象；仍保持著某種程度的極性排列。傅西林[18]等根據(jù)其組織結(jié)構(gòu)及細胞的異型程度，將非典型增生、乳頭狀瘤病分為輕、中、重度。

診斷時的注意點：①應診斷癌前病變的不同類型。②診為癌前病變時，應特別注意是否已有微小浸潤癌存在，后者的預后及處理與癌前病變有很大的不同。③如經(jīng)過全面的臨床檢查及影像學評估，甚至病理活檢，均不能確定癌前病變時，可以嚴密隨訪、定期復查和重新超聲評估，必要時再次針刺活檢或大塊切檢。

4 乳腺癌癌前病變的治療

4.1西醫(yī)治療

4.1.1手術(shù)治療 目前乳腺癌癌前病變的主要治療手段仍是手術(shù)，但沒有一種手術(shù)方式能夠適用于所有類型的癌前病變，甚至同一類型病變不同患者的手術(shù)方式也不相同，臨床應根據(jù)不同情況靈活運用。

4.1.2藥物治療 ①抗雌激素治療。代表藥物：三苯氧胺。乳腺癌是一種內(nèi)分泌相關(guān)性惡性腫瘤，雌激素在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。大部分乳腺癌癌前病變在早期即過度表達雌激素受體（ER）。研究[19]已證實，三苯氧胺（TAM）作為抗雌激素類制劑能降低高危人群中的乳腺癌發(fā)生率。②芳香化酶抑制劑治療。研究表明，芳香族抑制劑可以通過阻斷芳香酶而阻止乳腺癌發(fā)生，可能比抗雌激素藥物更有效，原因在于它可能具有雙重的阻斷作用，即在起始期和促進期均能阻斷病變向乳癌發(fā)展的態(tài)勢。③其他治療：另外還有催乳素受體拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑、HER-2拮抗劑、VEGF抑制劑、腫瘤細胞誘導分化劑等。

4.2中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療中醫(yī)古代文獻中無乳腺癌癌前病變記載，有關(guān)其認識散見于乳腺增生病即“乳癖”的描述中。如壟居中《外科活人定本》曰“此癥生于正乳之上，乃厥陰、陽明經(jīng)之所屬……何謂之癖，硬而不痛，如頑核之類，過久則成毒”，首次指出本病有惡變傾向。余聽鴻在《外證醫(yī)案匯編》中提及本病“乳中癖核，乃肝脾二經(jīng)氣凝血滯而成”，并認識到“少陽行經(jīng)之地，氣血皆薄，加以情懷失暢，氣血痹郁，故難治，日久恐成巖證”，精辟地闡明了乳癖巖變的病因病機發(fā)展過程。在治療中指出“若治乳從一氣字著筆，無論虛實新人，溫涼攻補，各方之中，挾理氣疏絡之品，使其乳絡疏通……壅者易通，郁者易達，結(jié)者易散，堅者易軟?！逼渚侏毺氐囊娊鉃楹笫泪t(yī)家所崇。

有學者認為非典型增生初期階段以肝郁血瘀為主要矛盾[20]，此型占乳腺非典型增生總?cè)藬?shù)的65%。乳腺癌癌前病變是在肝氣郁結(jié)、沖任失調(diào)的基礎上，情志不遂，氣機凝滯：“氣為血之帥”，氣滯則血液瘀滯脈中，搏結(jié)于乳絡而成有形之腫塊，伴有疼痛，位置固定不移，故臨床辨證多為“血瘀證”，治療以活血化瘀為基本原則。裴曉華等[21]認為“毒瘀內(nèi)生”既是乳腺癌癌前病變的病理產(chǎn)物，又是乳腺癌發(fā)生的直接病因。因此，“毒瘀互結(jié)”證可以看作是乳腺癌癌前病變特有的階段?，F(xiàn)代研究認為，中醫(yī)藥干預乳腺癌癌前病變可以從多個靶點發(fā)揮綜合效應，包括調(diào)節(jié)激素的分泌或激素受體的表達、抑制血管生成、誘導細胞凋亡、促進細胞分化、抑制細胞增殖等[22]。上海長征醫(yī)院中醫(yī)科魏品康教授，在多年中醫(yī)藥治療腫瘤的經(jīng)驗總結(jié)及探索中提出“痰”是腫瘤的致病因素及病理產(chǎn)物，提出了“腫瘤-痰證”理論。用消痰法不僅抑制腫瘤增長，還能抑制腫瘤侵潤、轉(zhuǎn)移，可能與調(diào)節(jié)多種粘附分子的表達異常有關(guān)，如MMP-9、E-Cad、ICAM-1等。并通過大量臨床工作發(fā)現(xiàn)通過“消痰解郁”的方法可以延長乳腺癌患者生存時間、預防復發(fā)、轉(zhuǎn)移，并形成消痰解郁方。初步藥效學實驗證明，消痰解郁方可降低小鼠的強迫游泳不動時間，提高慢性應激后小鼠海馬5-HT1A受體InRNA表達水平，與西藥氟西汀組及空白對照組均有顯著性差異，證實其具有良好的解郁作用，而且對S180荷瘤小鼠還具有一定的抑瘤作用[23～25]。上述結(jié)果為中醫(yī)藥阻斷和逆轉(zhuǎn)乳腺癌癌前病變提供了實驗與理論依據(jù)。

5 總結(jié)

綜上所述，在腫瘤的綜合治療及預防中，把中醫(yī)與西醫(yī)有機地結(jié)合起來，取長補短，在提高療效，延長患者生存期及維護和改善患者生存質(zhì)量方面，可有比單純中醫(yī)或西醫(yī)治療更佳的療效。

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編輯/安樺