鄭麗君 綜述 覃數(shù) 張冬穎 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

在冠心病患者中阿司匹林被廣泛應(yīng)用于抗血小板治療，但約20% 的患者對(duì)阿司匹林不耐受，其中0.5%～2.4%的患者對(duì)阿司匹林變態(tài)反應(yīng)［1］，這類(lèi)患者阿司匹林的應(yīng)用受到限制。目前對(duì)這類(lèi)患者的處理尚無(wú)一致公認(rèn)的方案，脫敏治療被認(rèn)為是一種安全、有效的策略。本文就阿司匹林變態(tài)反應(yīng)機(jī)制、類(lèi)型及冠心病患者阿司匹林變態(tài)反應(yīng)脫敏治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 阿司匹林變態(tài)反應(yīng)機(jī)制及類(lèi)型

阿司匹林是花生四烯酸代謝過(guò)程中環(huán)氧酶(cyclooxygenase-1，COX-1)的抑制劑，通過(guò)滅活血小板中COX，抑制血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)生成，影響血小板聚集［2］。阿司匹林變態(tài)反應(yīng)可分為藥理反應(yīng)和免疫反應(yīng)兩大類(lèi)。藥理反應(yīng)與COX-1 途徑被抑制、白三烯類(lèi)物質(zhì)合成增多有關(guān);免疫反應(yīng)是通過(guò)抗阿司匹林特異性IgE 抗體介導(dǎo)［3］。結(jié)合阿司匹林變態(tài)機(jī)制、臨床表現(xiàn)及危險(xiǎn)因素等，Gollapudi 等［4］將阿司匹林變態(tài)反應(yīng)分為五大類(lèi)型:Ⅰ型為呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)，即阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病;Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型均為皮膚變態(tài)反應(yīng);Ⅴ型為全身變態(tài)反應(yīng)。目前認(rèn)為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型為藥理反應(yīng)，Ⅳ/Ⅴ型為免疫反應(yīng)。在皮膚變態(tài)反應(yīng)中，Ⅱ型反應(yīng)是慢性蕁麻疹(chronic idiopathic urticaria，CIU)患者在首次使用阿司匹林或其他非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)后出現(xiàn)蕁麻疹、血管性水腫加重。Ⅲ型患者無(wú)慢性蕁麻疹病史，在首次使用阿司匹林或其他NSAIDs 出現(xiàn)皮膚變態(tài)反應(yīng)。Ⅳ型反應(yīng)在多次使用阿司匹林后出現(xiàn)，極少與其他NSAIDs 發(fā)生交叉反應(yīng)。Ⅴ型反應(yīng)屬于類(lèi)變態(tài)反應(yīng)，但近年多個(gè)研究均報(bào)道未找到阿司匹林引起變態(tài)性反應(yīng)的確切證據(jù)［5-6］。

2 阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的診斷

阿司匹林變態(tài)反應(yīng)激發(fā)試驗(yàn)是診斷阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，包括口服、吸入、鼻激發(fā)試驗(yàn)。其中口服激發(fā)試驗(yàn)最常用，對(duì)阿司匹林變態(tài)反應(yīng)診斷的敏感性約為89%，特異性達(dá)93%［7］。但完成各種激發(fā)試驗(yàn)至少需要數(shù)小時(shí)，且可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，故阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)不推薦單純用于臨床診斷。目前對(duì)阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的診斷仍主要是依賴病史采集及評(píng)估，因而診斷的敏感性、特異性均較低，且缺乏對(duì)照研究。

3 阿司匹林變態(tài)反應(yīng)脫敏治療

3.1 脫敏機(jī)制

阿司匹林脫敏治療被認(rèn)為是誘導(dǎo)對(duì)阿司匹林的臨時(shí)不反應(yīng)狀態(tài)［8］，或通過(guò)逐漸增加阿司匹林給藥量來(lái)消除其藥理和免疫反應(yīng)［6］。具體機(jī)制尚不明確，可能與減少白三烯產(chǎn)物、下調(diào)白三烯受體，使肥大細(xì)胞釋放的組胺、類(lèi)胰蛋白酶減少有關(guān)。但不同于免疫治療，脫敏成功后需長(zhǎng)期使用阿司匹林維持，否則在停藥2～7 d 后會(huì)再次敏感化［9］。

3.2 脫敏時(shí)機(jī)

Scripps 等多個(gè)研究均提示Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)容易脫敏成功，Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)脫敏困難，其具體原因尚不明確，但小劑量阿司匹林在部分Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)患者中可耐受［10］。傳統(tǒng)Scripps 方案是針對(duì)病情較穩(wěn)定的阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者;Wong、Silberman等快速脫敏方案在口服阿司匹林后6 h 內(nèi)即可完成脫敏治療［11］，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征或支架植入術(shù)后可盡早啟動(dòng)抗血小板治療。2013 年Giuseppe 等提出在介入術(shù)前或術(shù)后(包括急性ST 段抬高型心肌梗死)，采用阿司匹林靜脈脫敏治療，43例中42例完成脫敏，其較口服給藥更迅速［12］。

3.3 脫敏靶劑量

不同脫敏方案中阿司匹林脫敏靶劑量不一致。傳統(tǒng)Scripps 方案靶劑量為400～650 mg［13］，快速脫敏方案中Wong 方案靶劑量為81～325 mg，Silberman、Rossini 方案靶劑量為75～100 mg［14-16］。2010 年的CURRENT-OASIS 7 研究表明在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中小劑量(75～100 mg)阿司匹林與大劑量(300～325 mg)阿司匹林在有效性與安全性上無(wú)差異［17］。2013 年歐洲穩(wěn)定性冠心病指南也提出小劑量(75～100 mg)阿司匹林在冠心病中風(fēng)險(xiǎn)-效益最優(yōu)［18］。而對(duì)阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者，Stevenson 等［19］回顧性分析了Scripps 研究中172例患者，發(fā)現(xiàn)大劑量阿司匹林(325 mg)同時(shí)具有抗炎作用，可改善慢性呼吸道癥狀，減少糖皮質(zhì)激素使用量。基于上述研究，2013 年White 等［5］提出迅速達(dá)到81 mg靶劑量為脫敏目標(biāo)，部分患者可繼續(xù)門(mén)診脫敏，增加劑量至325 mg。

3.4 脫敏方案

脫敏治療是從小劑量開(kāi)始按一定時(shí)間間隔逐漸增加阿司匹林給藥劑量，當(dāng)出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)則重復(fù)該劑量直至無(wú)反應(yīng)，最終達(dá)到脫敏靶劑量。不同變態(tài)反應(yīng)類(lèi)型，脫敏治療方案有所不同。而不同脫敏方案主要在耗時(shí)、起始劑量及靶劑量上存在差異，目前尚無(wú)一致的標(biāo)準(zhǔn)脫敏治療方案，常見(jiàn)脫敏方案見(jiàn)附表1。

表1 常見(jiàn)的阿司匹林脫敏方案

3.4.1 阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病脫敏方案

阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者合并冠心病時(shí)推薦脫敏治療［20］，其中以Scripps 方案為代表。傳統(tǒng)Scripps 方案需要在重癥監(jiān)護(hù)病房耗時(shí)2～3 d 完成［10］，在不穩(wěn)定性冠心病患者需緊急啟動(dòng)阿司匹林治療中不適用。2006 年Stevenson 等［20］提出，阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病患者脫敏前1 周使用白三烯類(lèi)調(diào)節(jié)劑可降低或消除支氣管痙攣反應(yīng)，這讓阿司匹林脫敏治療可在門(mén)診條件下安全進(jìn)行，有可能成為門(mén)診常規(guī)操作。

3.4.2 皮膚變態(tài)反應(yīng)脫敏方案

2000 年Wong 等［14］對(duì)11例阿司匹林或其他NSAIDs 變態(tài)反應(yīng)過(guò)敏的患者進(jìn)行脫敏治療，其中9例為冠心病。脫敏前根據(jù)患者既往耐受情況，10例患者使用了氯雷他定、西替利嗪等抗組胺類(lèi)藥物預(yù)處理，且其中1例近期曾發(fā)生過(guò)阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的患者在使用抗組胺藥物基礎(chǔ)上加用了醋酸潑尼松片。但脫敏前預(yù)處理的作用并不明確。脫敏從0.1 mg 起始劑量開(kāi)始，1～2 h 達(dá)到81～325 mg 脫敏靶劑量。最后9例患者成功完成脫敏治療，2例慢性蕁麻疹患者未能完成脫敏。Wong 方案耗時(shí)短，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率小，且靶劑量高，為選擇合適的治療量提供了方便。2011年Christou 等［21］參照Wong 方案對(duì)11例擬行PCI 的阿司匹林變態(tài)反應(yīng)患者進(jìn)行了脫敏，11例均成功完成脫敏。

2005 年Silberma 等［15］對(duì)16例皮膚變態(tài)反應(yīng)的急性冠狀動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行脫敏治療，脫敏前均未使用抗組胺藥物或糖皮質(zhì)激素預(yù)處理。從1 mg 或5 mg 劑量的阿司匹林開(kāi)始脫敏，達(dá)到75 mg 或100 mg 的靶劑量。16例患者中，15例脫敏成功。僅1例未完成脫敏者，在阿司匹林劑量增加至100 mg 時(shí)出現(xiàn)哮喘發(fā)作，在吸入沙丁胺醇癥狀緩解后未再嘗試脫敏治療。Silberman 方案起始劑量相對(duì)較大，能迅速達(dá)血藥濃度，完成脫敏時(shí)間短，使冠心病患者阿司匹林變態(tài)反應(yīng)可接受藥物洗脫支架而不增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。2013 年香港醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了李健棠等采用Silberman 方案對(duì)24例阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的中國(guó)冠心病患者進(jìn)行了脫敏治療，20例(83%)成功脫敏，為中國(guó)人有效、安全地完成阿司匹林脫敏治療提供了依據(jù)［22］。

4 小結(jié)

大量臨床研究證明阿司匹林脫敏治療安全、有效，但目前因?yàn)闊o(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)脫敏方案，對(duì)慢性蕁麻疹患者脫敏困難等問(wèn)題，在臨床較少采用。隨著介入術(shù)治療在冠狀動(dòng)脈病變中的廣泛應(yīng)用，阿司匹林脫敏治療的進(jìn)一步研究、發(fā)展，阿司匹林脫敏療法或可成為冠心病患者阿司匹林變態(tài)反應(yīng)的常規(guī)治療。

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