李丹 綜述 蘇立 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內科，重慶 400010)

在中國冠心病發(fā)病率和病死率逐年增加。阿司匹林是冠心病二級預防治療的基石，與氯吡格雷聯合使有使穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后的抗血小板治療更加完善。與氯吡格雷相比較，普拉格雷和替格瑞洛可減少急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的缺血事件，但增加了出血風險。與氯吡格雷相比，普拉格雷能顯著降低ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者支架內血栓形成的風險，這一獲益在合并糖尿病的患者中表現更明顯;而替格瑞洛不增加冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)相關出血風險，還可降低患者的病死率。ACS患者不論使用何種類型支架，應盡量使用雙聯抗血小板治療至少1 年;穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者選擇藥物支架治療時，現有數據表明使用抗血小板治療超過6個月并無明顯獲益。

1 抗血小板藥物的作用機制

血小板的激活和聚集是對斑塊破裂病理生理應答的一部分。未控制的級聯瀑布反應最終可導致冠狀動脈部分或完全的閉塞，進而引起心肌缺血或壞死［1］。目前用于冠心病二級預防的抗血小板藥物作用于不同受體并影響血小板聚集的不同途徑，從而為聯合治療提供合理的證據。冠狀動脈疾病二級預防的主要抗血小板藥物的作用機制、適應證、禁忌證見表1。

2 不同臨床情況下的二級預防

阿司匹林和氯吡格雷的臨床研究涉及整個冠狀動脈疾病范疇。新型ADP P2Y12 受體拮抗劑普拉格雷和替格瑞洛用于治療穩(wěn)定性冠狀動脈疾病的證據尚不足。

2.1 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病

2.1.1 阿司匹林

阿司匹林是穩(wěn)定性冠狀動脈疾病和ACS 二級預防的基石。在一項隨機對照實驗(RCT)中，阿司匹林與安慰劑相比可減少經皮腔內冠狀動脈成形術后早期心肌梗死的發(fā)生率(1.6% vs 6.9%，P=0.011 3)［2］。M-HEART 研究隨訪6 個月的結果同樣表明，長期服用阿司匹林較安慰劑相比可有效預防心肌梗死的發(fā)生［3］。

表1 不同抗血小板藥物的特點

一項關于多中心抗栓試驗的薈萃分析顯示，服用阿司匹林75～150 mg/d 可使穩(wěn)定性冠狀動脈疾病和PCI 術后嚴重心血管事件的發(fā)生分別減少53% 和33%。在一項對既往心肌梗死患者27 個月的隨訪結果表明，阿司匹林可減少每年非致死性心肌梗死(1.8%)、心血管死亡事件(1.4%)和非致死性腦卒中(0.5%)，但同時伴隨著約0.1%的非顱內出血事件。阿司匹林用于冠狀動脈疾病的二級預防已被證實可明顯減少患者每年病死率(34%)和非致死性心肌梗死發(fā)生率(66%)［4］。

2.1.2 氯吡格雷

在冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)中，長期服用氯吡格雷75 mg/d 較325 mg/d 能顯著降低心血管事件、心肌梗死、缺血性卒中的風險(5.3%/年vs 5.8%/年，P=0.04)［5］。CHARISMA 實驗表明聯合方案(阿司匹林加氯吡格雷)較單用阿司匹林方案可顯著降低心肌梗死、腦卒中、心血管事件等累積發(fā)生率(RR 0.88，P=0.046)。但雙聯抗血小板治療(Dual AntiPlatelet Therapy，DAPT)使患者獲益的同時增加了全球梗死相關動脈開通策略(GUSTO)中度出血風險(P＜0.000 1)，這使其在穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者選擇保守治療時受到限制［6］。對既往心肌梗死患者行亞組分析發(fā)現，阿司匹林和氯吡格雷的聯合方案可降低心血管事件、心肌梗死、腦卒中的發(fā)生風險(RR 0.83，P=0.01)，且可降低缺血事件的住院率(RR 0.86，P=0.008);但同時增加GUSTO 中度出血風險(RR 1.60，P=0.004)，其中大出血風險未見明顯增加(HR 1.12，P=0.050)［7］。

PCI 術后的患者，聯合使用阿司匹林和噻氯匹定ADP P2Y12 受體拮抗劑較聯合服用阿司匹林和抗凝劑或僅用阿司匹林［8］可顯著減少心血管缺血事件，較口服抗凝劑可降低出血并發(fā)癥［8-11］。氯吡格雷減少心血管事件觀察研究(Clopidogrel for Reduction of Events During Observation，CREDO)實驗顯示DAPT(包括氯吡格雷300 mg 負荷劑量和療程一年維持劑量)，可顯著降低死亡事件、心肌梗死、腦卒中等復合終點(P=0.02)，但該方案出血并發(fā)癥更多(P=0.07)［12］。

2.2 ACS

2.2.1 阿司匹林

一些關于非ST 段抬高型心肌梗死(NSTE-ACS)的隨機實驗結果顯示阿司匹林治療較安慰劑可減少50%的心源性死亡和心肌梗死的風險。CURRENT OASIS7 試驗顯示，ACS 患者服用大劑量(300～325 mg，4 次/d)或小劑量(75～100 mg，4 次/d)阿司匹林在心源性死亡、心肌梗死、腦卒中復合終點方面無明顯差異(HR 0.97，P=0.61)，而且保守治療策略和經皮血運重建無明顯差異(P=0.93)［13］。其他的研究發(fā)現小劑量阿司匹林治療胃腸道出血風險更低(P=0.04)，但PCI 術后服用大劑量阿司匹林主要終點(HR 0.98，P=0.76)和出血風險(HR 1.18，P=0.20)［14］卻未見明顯減少。

2.2.2 氯吡格雷

在CURE 試驗中，未行血運重建的大部分ACS 患者(64%)，聯合氯吡格雷和阿司匹林治療3～12 個月的患者較安慰劑組相比，發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中的風險更低(RR 0.80，P＜0.001)［15］。

CURRENT-OASIS7 試驗30 d 隨訪結果顯示，大劑量與標準劑量氯吡格雷在心源性死亡、心肌梗死、腦卒中風險方面無顯著差異(HR 0.94，P=0.30)，但雙倍劑量組較標準劑量組大出血發(fā)生率更高(HR 1.24，P=0.01)［13］。雙倍劑量氯吡格雷對采取保守治療患者主要終點無明顯影響，但可顯著減少PCI 患者主要終點(HR 0.86，P=0.039)，同時減少支架內血栓(0.7%vs 1.3%，HR 0.54，P=0.000 1)［13-14］。但缺血事件的減少可導致出血并發(fā)癥增多(HR 1.41，P=0.009)［14］。

2.2.3 普拉格雷

TRITON-TIMI38 試驗［16］大多數患者在PCI 術后1 h內服藥，普拉格雷較氯吡格雷可使主要有效復合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)明顯減少(HR 0.81，P＜0.001);在最初3 d 即可觀察到這一差異，且服用普拉格雷患者發(fā)生心肌梗死數量明顯減少(HR 0.76，P＜0.001)。除此之外，普拉格雷可顯著減少支架內血栓(HR 0.48，P＜0.001)和緊急的目標血管血運重建(HR 0.66，P＜0.001)。分別用普拉格雷和氯吡格雷治療的患者在病死率方面無顯著差別(HR 0.95，P=0.64)，但普拉格雷大出血風險增加(HR 1.32，P=0.03)。該研究亞組分析顯示，普拉格雷較氯吡格雷在既往腦血管事件、年齡≥75歲、體質量＜60 kg 的患者中臨床獲益無明顯差別，研究猜測這類人群也許使用普拉格雷的維持劑量應更低。TRILOGY ACS 試驗顯示，采取保守治療的年齡≥75歲的ACS 患者服用小劑量的普拉格雷(5 mg)與氯吡格雷相比，缺血事件和出血事件無明顯差別［17］。此外，老年患者服用小劑量普拉格雷較標準劑量氯吡格雷，體質量與出血風險無明顯相關性［18］。

TRILOGY ACS 試驗的7 243例年齡＜75歲的患者中，普拉格雷較氯吡格雷在心血管死亡、心肌梗死、腦卒中等主要復合終點方面無顯著差別(HR 0.91，P=0.21)，但普拉格雷可減少復發(fā)性心血管事件(HR 0.85，P=0.04)。TRIRON-TIMI 38 試驗顯示，普拉格雷較氯吡格雷具有相同心肌梗死溶栓(Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI)大出血風險［17］;但未行血管造影術患者(n=4 158)分別服用普拉格雷和氯吡格雷在心血管死亡、心肌梗死、腦卒中風險方面無顯著差別;而已行血管造影術患者(n=3 085)，普拉格雷較氯吡格雷可減少主要復合終點(HR 0.77，P=0.032)(相互影響P=0.08)［19］。

2.2.4 替格瑞洛

PLATO 試驗中，既往服用氯吡格雷的患者可被納入，且大部分患者在PCI 之前已予以DAPT。持續(xù)12個月的研究顯示，替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的發(fā)生率(HR 0.84，P＜0.001)，并且可降低心肌梗死的發(fā)生率(HR 0.84，P=0.005)、全因死亡率(HR 0.78，P＜0.001)、心血管病死率(HR 0.79，P=0.001)。替格瑞洛可顯著降低NSTE-ACS 患者的主要終點事件(HR 0.83);但對于最終診斷為不穩(wěn)定型心絞痛的患者，替格瑞洛較氯吡格雷無明顯獲益(HR 0.96)［20］。而替格瑞洛較氯吡格雷大出血總體發(fā)生率無明顯差別(P=0.43)，但替格瑞洛可增加冠狀動脈旁路移植無關的大出血風險(HR 1.19，P=0.03)［21］。在該實驗人群中，替格瑞洛較氯吡格雷在非致死性ACS 患者中更能獲益，不僅可減少主要復合終點(HR 0.85，P=0.04)，還可降低全因死亡率(HR 0.75，P=0.01)［22］。

到目前為止，沒有關于普拉格雷和替格瑞洛直接對比的臨床數據。來自網絡薈萃分析顯示，替格瑞洛較普拉格雷有相同的安全性和有效性，但普拉格雷可減少支架內血栓，同時增加出血風險［23-24］。實驗設計內容的不同影響藥物的對比，例如，PLATO 試驗患者不論是否予以負荷劑量氯吡格雷均在PCI 之前被隨機分組，而TRITON-TIMI 38 中的大多數患者在血管造影后被隨機分組。

目前，歐洲心臟病學會(ESC)指南推薦NSTEACS 患者在沒有禁忌證的情況下，不論選擇何種治療策略，替格瑞洛用于中-高危NSTE-ACS 患者(Ⅰb)。普拉格雷與阿司匹林(Ⅰa)推薦用于中-高危NSTEACS 且明確罪犯血管將行PCI 治療的患者(Ⅰb)。不能接受替格瑞洛和普拉格雷治療的患者推薦使用氯吡格雷(Ⅰa)。不同的是，2012 年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會指南推薦，氯吡格雷和替格瑞洛在不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI 的患者行PCI 之前推薦級別相同，而PCI 時氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷推薦級別相同。

3 雙重抗血小板治療療程

DAPT 的療程根據臨床情況和支架類型決定。

3.1 ACS

根據ESC 指南，ACS 患者(NSTE-ACS 和STEMI)不論采用何種治療策略(保守或者侵入性)，需DAPT治療1 年，而2012 年ACCF/AHA 指南推薦PCI 患者至少使用一年。有研究顯示長期DAPT 治療可改善臨床預后，但DAPT 較單藥治療可增加大出血風險(HR 1.80)，而短時間的DAPT 對出血風險無影響(HR 1.07)［25］。

一個大型的當代關于56 440例患者的注冊研究數據表明，較長時間DAPT 可顯著減少患者死亡、再梗死、腦卒中的發(fā)生率(P=0.001 2)，但出血發(fā)生率隨著DAPT 時間的延長顯著增加(P=0.002 6)［26-27］。

綜上所述，在減少缺血事件的同時可增加出血并發(fā)癥，DAPT 治療的最佳療程應根據患者的具體情況評估是否明顯獲益來制訂。

3.2 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病

穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者DAPT 療程根據支架類型而定。植入金屬裸支架之后推薦至少使用一個月的雙聯抗血小板治療，而植入藥物洗脫支架后的療程仍有爭議。一篇關于4 個隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的薈萃分析顯示，延長DAPT 療程(HR 2.64，P=0.006)可增加TIMI 大出血風險，但不減少缺血事件的發(fā)生［28］。新一代的藥物支架更薄，生物相容性更好，藥物劑量更低，可盡快促進動脈增生及愈合，從而縮短抗血小板藥物的使用療程。

根據歐洲心血管指南關于梗死血管再通建議使用金屬裸支架治療的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)至少1 月，植入藥物支架患者使用6～12 個月。2011 年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會/心血管造影和介入學會指南關于PCI 推薦使用藥物支架患者服用氯吡格雷至少12 個月，使用金屬支架患者至少服用氯吡格雷1 個月，最好可服用12 個月。

4 結語

抗血小板藥物用于冠心病二級預防的療效及安全性已得到全面公認，并成為臨床用于降低冠心病發(fā)病與死亡的主要藥物之一。但由于抗血小板作用受體及途徑較多，而各種藥物作用單一，聯合抗血小板藥物已成為主流。對高齡老年、女性、冠心病合并心房顫動、血小板數量或者功能低下等特殊人群，雙聯或者三聯抗血小板藥物的安全性仍值得關注。

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