張飛飛 綜述 黨懿 齊曉勇 審校

(河北省人民醫(yī)院心臟中心，河北 石家莊 050051)

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)能夠迅速開通ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的梗死相關動脈，挽救瀕死心肌，改善臨床預后。最佳的抗栓治療策略是確保PPCI 安全性及有效性的先決條件，由于STEMI 患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)及較重的血栓負荷，急需有效且可調(diào)節(jié)的抗栓藥物［1-2］。肝素的廉價性使其作為經(jīng)典的抗凝藥物廣泛應用于PPCI，但該藥物治療窗口窄、藥物代謝尚不明確且易導致肝素誘發(fā)的血小板減少癥［3］。

比伐盧定是一種可逆性的直接凝血酶抑制劑，可抑制游離及與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，由于其不與血漿蛋白結(jié)合，因此半衰期較短，抗凝效果可以預測，可安全應用于輕度腎功能不全患者［4］。目前相關臨床研究及薈萃分析均表明與肝素加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑相比，比伐盧定具有相似的缺血事件發(fā)生率，但其能夠顯著降低行冠狀動脈成形術患者大出血的風險［5-9］。HORIZON-AMI、EUROMAX 研究結(jié)果的發(fā)表進一步表明比伐盧定能夠減低行PCI 的STEMI患者大出血的風險，且能帶來長期獲益［10-11］。但HEAT-PPCI 及BRAVE 4 研究結(jié)果的公布，對于STEMI 患者PCI 中采用肝素與比伐盧定抗凝的臨床療效和安全性帶來巨大爭議，本文就比伐盧定與肝素在STEMI患者PPCI 中應用的相關臨床研究做一綜述。

1 HORIZONS-AMI 研究

HORIZONS-AMI 是首次在行PPCI 的STEMI 患者中比較應用比伐盧定與低分子肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑抗栓治療的大型前瞻性、非盲性、隨機、多中心研究。該研究入選3 602例研究對象，以1∶1 比例隨機分入比伐盧定組(n=1 800)或肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組(n=1 800)，基線資料見表1。

表1 各項研究資料特點

比伐盧定以0.75 mg/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射，隨后術中以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈應用，無需檢測激活凝血時間(activated clotting time，ACT);肝素以60 IU/kg經(jīng)靜脈注射，并隨時補充劑量以保證術中ACT 維持于200～250 s;肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組患者在介入術治療前常規(guī)應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑(阿昔單抗或替羅非班)，比伐盧定組僅介入術治療后出現(xiàn)無復流或巨大血栓才考慮應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。主要研究終點為大出血及凈不良臨床事件(包括大出血、死亡、再梗死、靶血管重建、腦卒中事件的組合)。30 d 的隨訪結(jié)果表明，與肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑相比，比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率增加，但心源性及非心源性病死率顯著下降，亞急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生兩組之間無明顯差異，總之其降低了凈不良臨床事件發(fā)生率(9.2% vs 12.1%;P=0.005)，主要原因是顯著降低了大出血事件(4.9% vs 8.3%;P＜0.001)［12］。6 個月的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)比伐盧定并未降低患者的心肌梗死面積、心肌氧耗、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fractions，LVFE)及左心室容積指數(shù)［13］。但1 年的隨訪研究結(jié)果表明比伐盧定組大出血及不良臨床事件均顯著降低［14］。2011 年公布的3 年隨訪研究結(jié)果比伐盧定顯示出同樣的優(yōu)勢，其能夠帶來持續(xù)獲益，包括降低病死率、心血管病病死率、再梗死率及大出血事件［15］。

比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生增加，可能是由于噻吩并吡啶類藥物尚未發(fā)揮最大的抗血小板作用及比伐盧定停止應用后凝血酶活性增強。但基于密切的監(jiān)護及迅速的臨床治療措施顯著降低了因急性支架內(nèi)血栓引起的不良事件。尚需進一步研究確定應用更加強效且迅速發(fā)揮作用的噻吩并吡啶類藥物及延長比伐盧定應用時間是否能夠降低急性支架內(nèi)血栓事件并且不增加出血風險。該研究結(jié)果的公布使STEMI 的臨床治療策略發(fā)生了很多調(diào)整，比如經(jīng)橈動脈入路增加以減少出血及血管并發(fā)癥;替格瑞羅及普拉格雷的應用更加廣泛;糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑不再作為常規(guī)使用，其應用率下降等。

2 EUROMAX 研究

隨著橈動脈入路作為常規(guī)選擇及新型口服P2Y12受體抑制劑的廣泛應用，EUROMAX 研究進一步驗證了在入院前應用比伐盧定是否優(yōu)于肝素加選擇性應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。該研究為前瞻性、非盲性、隨機、國際多中心研究。該研究入選2 218例患者，在首次醫(yī)療接觸后即隨機分為比伐盧定組或肝素/低分子肝素加選擇性應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組(對照組)，最終納入2 198例患者(比伐盧定組n=1 800、對照組n=1 800)進行統(tǒng)計分析，基線資料見表1。比伐盧定組以0.75 mg/kg 經(jīng)靜脈注射，術中以1.75 mg/(kg· h)持續(xù)，介入術后以0.25 mg/(kg· h)持續(xù)應用4 h;對照組中肝素以100 IU/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射或以60 IU/kg 靜脈注射加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑或者應用依諾肝素以0.5 mg/kg給予;比伐盧定組于介入術治療中出現(xiàn)無復流或巨大血栓可考慮應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。該研究30 d的主要終點事件為全因死亡及非冠狀動脈旁路移植術相關的大出血，次要研究終點事件為全因死亡、非冠狀動脈旁路移植術相關的大出血、主要不良心臟事件(包括死亡、再梗死、再血管化、腦卒中)、凈不良臨床事件(包括主要心血管事件、非冠狀動脈旁路移植術相關的大出血)。研究表明與對照組相比，在轉(zhuǎn)運患者行PPCI 中應用比伐盧定減少了主要研究終點事件發(fā)生，明顯降低大出血發(fā)生風險，顯著改善臨床預后，但急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風險升高［16］。

該研究具有與HORIZONS-AMI 研究相似的急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風險增加，表明延長比伐盧定應用時間或應用新型口服P2Y12 受體拮抗劑尚不能降低該事件發(fā)生風險?？诜盟幊浞职l(fā)揮抗血小板作用時間較長，是否經(jīng)靜脈應用此類藥物可改善結(jié)果，仍需進一步研究。該研究不足其一是由于研究對象入選較慢，中途變更了研究終點而降低樣本量;其二是開放性研究引起的報告偏倚;其三是對照組依諾肝素應用比例較低。

3 HEAT-PPCI 研究

基于以上兩項研究中各組糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑應用的基線不一致，HEAT-PPCI 研究平衡了除兩組中除比伐盧定與肝素之外的治療措施，是首次頭對頭比較比伐盧定與肝素治療效果的大型隨機對照研究。該研究共入選1 829例患者，在冠狀動脈造影前隨機分為比伐盧定組或肝素組，依據(jù)ESC 指南糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑選擇性應用于兩組患者。最終納入1 812例患者(比伐盧定組n=905、對照組n=907)進行統(tǒng)計分析，基線資料見表1。比伐盧定以0.75 mg/kg 靜脈注射，術中以1.75 mg/(kg· h)持續(xù)，若負荷量后5～15 min 或術后ACT＜225 s，可再給予0.3 mg/kg 靜脈注射;術前肝素以70 IU/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射，若負荷劑量后5～15 min 或術后ACT＜200 s，可再次給予。該研究28 d 的主要有效性終點為主要心血管事件(包括全因死亡、腦血管事件、再梗死、非計劃的靶血管重建)，主要安全性終點為大出血事件，次要研究終點包括支架內(nèi)血栓、心肌酶釋放、小出血。該研究發(fā)現(xiàn)肝素降低了主要心血管事件的發(fā)生，主要是降低急性支架內(nèi)血栓形成，且并未增加出血并發(fā)癥，降低了患者的醫(yī)療負擔［17］。該研究特點:(1)為單中心研究，尚需大規(guī)模多種研究證實;(2)納入所有患者可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，且后獲取知情同意的做法引發(fā)了很大爭議，但該做法可縮短D 到B 的時間。

4 BRAVE 4 研究

目前多項指南將比伐盧定與普拉格雷作為STEMI患者治療中的I 級推薦。BRAVE 4 為一項前瞻性、非盲性、隨機、多中心研究，比較了在PPCI 聯(lián)合應用該兩種藥物與肝素加氯吡格雷的臨床結(jié)局。該研究入選548例研究對象，隨機分為比伐盧定加普拉格雷組(n=271)或氯吡格雷加肝素組(n=277)，基線資料見表1。普拉格雷以60 mg 負荷劑量開始，之后每天以10 mg 維持;比伐盧定以0.75 mg/kg 靜脈注射，術中以1.75 mg/(kg· h)持續(xù);氯吡格雷以600 mg 負荷劑量開始，之后每天以75 mg 維持;肝素以70～100 IU/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射。30 d 的主要研究終點包括全因死亡、心肌梗死、非計劃靶血管再次重建、支架內(nèi)血栓、腦卒中、大出血。研究結(jié)果表明兩組之間臨床終點事件無顯著差異，包括支架內(nèi)血栓或大出血兩組間亦無顯著差異［18］。

普拉格雷作為三代強效的P2Y12 受體拮抗劑，TRITOM-TIMI 38 研究證實與氯吡格雷相比，其可明顯降低全因死亡、心肌梗死、腦卒中事件的發(fā)生［19］。此外，HORIZONS-AMI 研究證實與肝素相比，比伐盧定可減少臨床不良事件發(fā)生，降低出血事件。但BRAVE 4 研究卻發(fā)現(xiàn)聯(lián)合比伐盧定與普拉格雷并未增加臨床獲益。最終由于資金缺乏、入組緩慢，該研究提前終止，因此檢驗效能減低。

綜上所述，HORIZON-AMI、EUROMAX 研究肯定了比伐盧定短期及長期的臨床獲益，降低了出血風險，但支架內(nèi)血栓發(fā)生率增高，有學者表示與肝素組糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的應用率較高相關。HEAT-PPCI 研究中兩組均選擇應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，使用率相似，結(jié)果比伐盧定組血栓發(fā)生仍高，出血事件兩組間無差異，對于其臨床應用提出質(zhì)疑。因此在PPCI 中選擇比伐盧定或肝素抗凝仍存有爭議，需進一步研究。目前在中國進行的隨機對照、多中心的BRIGHT 研究比較了在PPCI 中應用肝素或肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑或比伐盧定的臨床效果，其研究結(jié)果的公布勢必將提供新的依據(jù)。

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