宮頸癌調強放療聯合奈達鉑化療的近期療效

張俊王紅勇王春宇1王鐵君

(吉林大學第二醫(yī)院放療科,吉林長春130041)

摘要〔〕目的探討宮頸癌調強放療聯合奈達鉑同步放化療的近期療效。方法選擇宮頸癌患者92例，分為單純放療組和放療聯合奈達鉑組，放療方法采用三維調強外照射聯合后裝腔內治療，放療聯合奈達鉑組為放療的第1天起予以奈達鉑每周20 mg/m2。結果調強放療聯合單藥NDP化療組患者中CR+PR高于單純放療組(P<0.05)，調強放療聯合單藥NDP化療組患者13個月內無復發(fā)生存率和無轉移生存率明顯高于單純放療組(P<0.05)。結論調強放療同步聯合小劑量單藥奈達鉑化療近期療效可靠，不良反應少，患者耐受性好。

關鍵詞〔〕宮頸癌；奈達鉑；調強放療

中圖分類號〔〕R737.33〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：王鐵君(1964-)，女，主任醫(yī)師，博士生導師，教授，主要從事婦科腫瘤精確放療研究。

1吉林大學公共衛(wèi)生學院輻射防護教研室

第一作者：張俊(1987-)，男，在讀碩士，主要從事婦科腫瘤精確放療研究。

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤之一，早期宮頸癌患者以手術為主，輔助放化療可取得較滿意的療效；但對于中晚期宮頸癌患者的治療方案一直備受關注。近年來提出對中晚期宮頸癌患者采用同步放化療，理論上可以更好地控制局部病灶，降低轉移及復發(fā)，國內外已有相關臨床實踐證實其療效顯著〔1〕。本實驗對中晚期宮頸癌患者在調強放療的基礎上聯合單藥奈達鉑(NDP)化療增敏，觀察近期療效。

1資料與方法

1.1臨床資料收集吉林大學第二醫(yī)院放療科2012年5月至2013年10月收治的初治宮頸癌患者92例，年齡32～75歲，經病理確診為中晚期宮頸癌，臨床分期為ⅡB 25例、ⅢA 36例、ⅢB 31例；病理類型:鱗癌85例、腺癌6例、其他1例；組織學分化:高分化14例、中分化74例、低分化4例。所有患者均未行手術治療，且放療前均行盆腔CT/MR掃描，患者均行調強放療及后裝腔內治療，部分患者放療期間同時聯合單藥NDP化療增敏。將患者分為兩組:NDP組48例，年齡(50.9±6.2)歲，FIGO分期ⅡB 13例，ⅢA 19例，ⅢB 16例；盆腔淋巴結腫大13例；病理類型：鱗癌44例，腺癌3例、其他1例；單純放療(對照)組44例，年齡(51.7±5.8)歲，FIGO分期ⅡB 12例，ⅢA 17例，ⅢB 15例；盆腔淋巴腫大11例；病理類型鱗癌41例，腺癌3例。兩組患者放療前的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有良好的可比性。

1.2方法

1.2.1放療采用根治性放療，即盆腔外照射聯合后裝腔內照射。盆腔外放療:患者均采用仰臥位，雙手相互交叉置于額上握住固定桿，以體膜固定體位，在螺旋CT 模擬定位機下T10 椎體上緣至坐骨結節(jié)下緣2 cm 水平增強掃描，層厚3 mm，通過局域網將CT圖像傳輸至Eclipce治療計劃系統(tǒng)，醫(yī)師在CT圖像上根據ICRU50號報告逐層勾畫靶區(qū)及危機器官。腫瘤靶區(qū)(GTV)：宮頸病灶及宮旁受侵范圍；淋巴結靶區(qū)(GTVnd)：CT上可見的盆腔及腹主動脈旁的腫大淋巴結。臨床靶區(qū)(CTV):包括GTV及GTV周圍的鏡下可見的亞臨床病灶，在GTV的基礎上外擴0.5 cm的范圍、髂總淋巴結、髂內淋巴結、髂外淋巴結、子宮體、宮旁淋巴結、閉孔淋巴結、髂前淋巴結、腹股溝深組淋巴結；上界為兩側髂總血管分叉處、下界至閉孔下緣水平。計劃靶區(qū)(PTV)：考慮到擺位誤差、器官運動及機械誤差，擴大照射范圍，以保證CTV達到處方劑量，即在CTV的基礎上外擴8～10 mm。危及器官(OAR)的勾畫：包括直腸、膀胱、左右股骨頭及小腸等危及器官。給予靶區(qū)處方劑量：GTVnd、GTV、CTV分別為60～64 Gy、56 Gy、50 Gy，分為28次，治療前需校位驗證。通過VARIAN加速器動態(tài)多葉光柵準直器實現調強放射治療(IMRT)，2 Gy /(次·d)，5次/w。盆腔外照射劑量達40 Gy行腔內后裝治療(后裝當日不行盆腔外照射)，本科采用放射源192Ir高劑量率后裝治療,6 Gy/次，2次/w，共5～6次，A點劑量30～36 Gy，放療過程中配合陰道沖洗，1次/d。

1.2.2化療采用同步單藥奈達鉑化療增敏，放療開始第1天給予奈達鉑20 mg/m2，加生理鹽水500 ml,靜脈滴注2 h，1次/w，共4～5次?；熎陂g同時給予保肝、保胃、保護心臟及止吐、利尿等對癥支持治療。白細胞≤2.8×109/L、血小板≤70×109/L時給予集落刺激因子對癥治療;若白細胞≤2.2×109/L、血小板≤50×109/L、肌酐清除率≤35 ml/min，或轉氨酶升高到正常上限值的2倍及以上時停止化療。

1.3療效觀察及評價所有患者放療期間每周查一次血常規(guī)，放療前、后均作婦科檢查及盆腔MR，觀察并了解局部腫瘤消退情況及盆腔情況，定期作肝、腎功能檢查，發(fā)現不良反應并及時對癥處理。近期療效按WTO規(guī)定實體瘤療效判定標準，完全緩解(CR):腫瘤完全消失且無新病灶發(fā)生;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小≥50%，且無新病灶發(fā)生；穩(wěn)定(SD):腫瘤體積有縮小，但縮小<50%；進展(PD):腫瘤體積無縮小甚或有新病灶發(fā)生〔2〕，將CR和PR合計為有效。依據WHO急性、亞急性不良反應標準對患者不良反應發(fā)生情況進行分級，無不良反應為0度，有輕度不良反應為I度，有中度不良反應但可耐受為Ⅱ度，有中度不良反應且不可耐受為Ⅲ度，出現嚴重不良反應為Ⅳ度。治療結束后1個月及以后每隔3個月定期復查，行婦科檢查、陰道鏡活檢取病理、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、液態(tài)基細胞學檢查、腹部彩超、胸片及MR檢查，詳細記錄各項檢查結果并分析腫瘤變化情況及相關不良反應。全部患者從放療開始記錄，治療結束后以來院復查結合電話隨訪，分析并評價近期療效。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS20.0軟件行χ2檢驗。

2結果

2.1兩組療效比較兩組患者均按計劃完成盆腔外照射聯合后裝腔內照射，NDP組患者按計劃完成5個周期單藥NDP化療增敏，NDP組中CR為60.4%(29/48)，高于對照組38.6%(17/44)(χ2=4.356，P=0.037)。NDP組中(CR+PR)為95.8%(46/48)，高于對照組中72.7%(32/44)(χ2=9.500，P=0.002)。NDP組SD 2例、PD 0例；對照組SD 9例，PD 3例。

2.2奈達鉑化療聯合放療與單純放療不良反應比較兩組毒副反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經對癥處理均未影響治療，且均未出現明顯肝腎功能異常。見表1。

表1　兩組治療不良反應情況對比( n)

2.3NDP化療聯合放療與單純放療近期療效兩組均采用來院復查結合電話隨訪，截止時間2013年10月，隨訪率98.00%，隨訪時間為13個月，13個月內無復發(fā)生存率和無轉移生存率在NDP組分別為95.76%和89.45%，對照組分別為81.54%和78.16%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3討論

調強放療與常規(guī)放療技術相比，在提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時，可以選擇性地減少周圍正常組織的受照劑量，明顯減少不良反應，提高患者的生活質量及預后。但局部中晚期宮頸癌仍是現階段治療的難點，研究證實單純放療對局部中晚期宮頸癌療效不是很理想，主要原因是局部腫瘤未得到控制或復發(fā)。以根治性放療為首選，但總有20%～30% 患者治療失敗，主要原因是腫瘤的局部未控和復發(fā)，其次是淋巴結轉移和遠處轉移〔3〕，這可能與局部腫瘤體積大、較多乏氧細胞對放療不敏感、局部區(qū)域淋巴結轉移及血行轉移，依靠單純放療不能消除腫瘤臨近微小及亞臨床病灶，這些病灶短期內可能導致局部腫瘤復發(fā)、轉移及擴散。大幅增加局部放療劑量并不能提高局部腫瘤控制率，隨著放療劑量的增加，反而會加重放射性損傷〔4〕。

近些年，國內外相關學者發(fā)現小劑量化療藥物在抑制腫瘤細胞增殖、促進死亡的同時，還可以增加腫瘤細胞膜的通透性，使化療藥物的攝入量增加，從而提高中晚期宮頸癌患者的放療敏感性〔5〕。目前應用于臨床同步放化療的藥物有順鉑(DDP)、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、博來霉素、吉西他濱等。對于宮頸癌患者，合理選擇藥物種類和制定用藥方案是提高宮頸癌患者放療療效并降低毒副作用的關鍵因素。DDP作為一種研究較早的放療增敏劑，其療效已得到國內外學者的公認。為提高中晚期宮頸癌的療效，美國國立癌癥研究所(NCI)提出宮頸癌治療的標準方案〔6〕,即以鉑類為基礎的同步放化療，大量臨床研究表明宮頸癌同步放化療的療效明顯優(yōu)于單純放療〔7〕。Kim 等〔8〕在同步放化療方案中，采用DDP 30 mg/m2靜脈給藥，結果顯示中晚期宮頸癌調強放療同步聯合單藥DDP周療，明顯增加放療敏感性，獲得較好的療效。雖然放療同步聯合DDP周療取得較滿意的療效，但DDP的腎毒性和胃腸反應較大，部分患者無法耐受。因此尋找高效低毒的放療增敏劑仍是國內外學者的一項艱巨任務。

NDP具有聯合放療增敏，與其他鉑類藥物無交叉耐藥性的優(yōu)點，得到廣泛的認可。NDP對于鱗狀細胞癌的效果更為顯著，對宮頸鱗癌的有效率可高達70.7%〔9〕。部分對DDP耐藥的宮頸癌患者，應用NDP仍可取得較好的療效，并且對胃腸道及肝腎毒副作用小，增加同步放化療患者的耐受性〔10〕。Yokoyama等〔11〕對NDP在宮頸癌患者同步放化療中的療效及安全性進行評價，采用NDP 30 mg/m2給藥，1次/w,盆腔外照射及后裝腔內治療，6次/w(后裝當日不行盆腔外照射)，觀察2003年～2006年間40例患者療效，其中36例達CR，4例達PR，中位生存期為29個月，3年無進展58.7%，總生存率達78%，治療期間，僅3例出現Ⅳ級白細胞減少，Ⅲ級腹瀉和惡心嘔吐分別為2例和1例，表明NDP每周同步放化療可取得較好療效并增加患者的耐受性。紫杉醇聯合NDP方案治療中晚期宮頸癌顯示了更低的毒副作用、更長的無病生存期和總生存期〔12〕，其近期療效也明顯優(yōu)于紫杉醇聯合DDP方案。

本研究說明調強放療在提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時，可以選擇性地減少膀胱、直腸等正常組織的受照劑量，對周圍正常組織具有保護作用〔13〕。本研究表明對于中晚期宮頸癌患者，調強放療同步聯合小劑量單藥NDP化療，其近期療效可靠，不良反應少及患者耐受性好，是目前一種較理想的治療方案，值得臨床推廣用。

4參考文獻

1Jemal A，Bray F，Center MM，etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011;61(2):69-90.

2董瑩,張矛.調強放療聯合同步化療治療中晚期宮頸癌40例療效觀察〔J〕.中國實用醫(yī)學，2011;6(33):98-9.

3胡文惠，楊梅，趙玲.宮頸癌淋巴結轉移的危險因素及預后分析〔J〕.海南醫(yī)學院學報，2009;15(5):475-7.

4余健，張國楠，樊英.同步放化療治療中晚期宮頸癌50 例臨床療效觀察〔J〕.實用婦產科雜志，2007;23(5):287-9.

5陳麗蓉，柴澤英.同步放化療治療中晚期宮頸癌臨床療效觀察〔J〕.河北醫(yī)科大學學報，2011;32(6):709-11.

6Eifel PJ.Chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer 〔J〕.Semin Radiat Oncol，2006;16(3):177-85.

7Whitney CW，Sause W，Bundy BN，etal.Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stages ⅡB-ⅣA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes:a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study〔J〕.J Clin Oncol，1999；17(5):1339-48.

8Kim YS，Shin SS，Nam JH，etal.Prospective randomized comparison of monthly fluorouracil and cisplatin versus weekly cisplatin concurrent with pelvic radiotherapy and high-dose rate brachytherapy for locally advanced cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2008；108(1):195-200.

9Koshiyama M，Kinezaki M，Uchida T，etal.Chemosensitivity testing of a novel platinum analog，nedaplatin (254-S)，in human gynecological carcinomas:a comparison with cisplatin〔J〕.Anticancer Res，2005；25(6):4499-502.

10毛小剛，劉瓊.奈達鉑化療聯合同期放療治療中晚期宮頸癌臨床療效分析〔J〕.現代腫瘤醫(yī)學，2012；20(12)：2600-2.

11Yokoyama Y,Takano T,Nakahara K,etal.A phase Ⅱ multicenter trial of concurrent chemoradiotherapy with weekly nedaplatin in advanced uterine cervical carcinoma:Tohoku Gynecologic Cancer Unit Study〔J〕.Oncol Rep,2008；19(6):1551-6.

12Yin M，Zhang H，Li H，etal.The toxicity and long-term efficacy of nedaplatin and paclitaxel treatment as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer〔J〕.J Surg Oncol，2012；105(2):206-11.

13Forrest J，Presutti J，Davidson M，etal.A dosimetric planning study comparing intensity-modulated radiotherapy with four-field conformal pelvic radiotherapy for the definitive treatment of cervical carcinoma〔J〕.Clin Oncol (R Coll Radiol),2012；24(4):63-70.

〔2014-11-11修回〕

(編輯袁左鳴)