巴曲酶聯(lián)合阿加曲班治療短暫性腦缺血發(fā)作200例

初婷婷葉琳琳鄭永慧楊慧孫永奇張驚宇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，黑龍江哈爾濱150001)

摘要〔〕目的評估巴曲酶聯(lián)合阿加曲班治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的療效及安全性。方法將5年內(nèi)收治的200例TIA患者隨機分為巴曲酶聯(lián)合阿加曲班治療組和巴曲酶單一治療組，每組100例；單一治療組給予改善循環(huán)、抗血小板聚集、腦保護及巴曲酶治療；聯(lián)合治療組在以上治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班。分別在治療前、治療后第3、5、7、14天測定纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)，同時觀察臨床療效。結(jié)果治療后第3、5、7天，聯(lián)合治療組FIB水平均低于單一治療組(P<0.05)；治療后第14天，聯(lián)合治療組與一治療組相比，F(xiàn)IB水平無顯著差異；治療后第3、5、7、14天，聯(lián)合治療組PT、APTT顯著長于單一治療組(P<0.01)。治療后14 d，聯(lián)合治療組總有效率與單一治療組相比有顯著差異(91% vs 75%，χ2=4.252，P<0.05)。兩組均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論巴曲酶聯(lián)合阿加曲班治療可有效控制TIA后腦梗死的發(fā)生率，且風(fēng)險未見明顯提高。

關(guān)鍵詞〔〕阿加曲班；巴曲酶；短暫腦缺血發(fā)作

中圖分類號〔〕R741.05〔文獻標(biāo)識碼〕A〔

通訊作者：張驚宇(1979-)，女，博士，主任醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。

第一作者：初婷婷(1986-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)一直被公認是腦梗死的高度危險預(yù)警信號。TIA后7 d內(nèi)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險為24.4%，30 d內(nèi)高達42%〔1〕。抗血小板聚集治療仍是TIA藥物治療的主要原則，臨床上以巴曲酶為代表藥物的降纖治療為主〔2〕。近年來，阿加曲班作為一種新型的凝血酶抑制劑亦被廣泛地應(yīng)用于缺血性腦血管病的治療，并與巴曲酶聯(lián)合應(yīng)用取得了良好的效果，但其安全及有效性尚缺乏系統(tǒng)評價〔3〕。

1資料與方法

1.1一般資料共納入TIA患者200例，均為2010 年10月至2014年10 月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的TIA患者，發(fā)病時間在3 d以內(nèi)，符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。按隨機數(shù)字表法分為兩組，巴曲酶單一治療組100例，男 52 例，女48例；年齡35～76歲，平均(62.72±11.33)歲；合并疾病：高血壓48例，冠心病31例、糖尿病29例；神經(jīng)功能損傷積分0～15分27例，16～30分54例，31～45分19例。巴曲酶聯(lián)合阿加曲班治療組 100例，男 51 例，女49 例；年齡 36～75 歲，平均(61.73±10.25)歲；合并疾?。焊哐獕?7例，冠心病32例，糖尿病28例；神經(jīng)功能損傷積分：0～15分28例，16～30分52例，31～45分20例。凡有出血及胃潰瘍病史者，2 個月內(nèi)做過手術(shù)者，1 w內(nèi)用抗凝、降纖、溶栓藥物者，有凝血功能障礙者，血壓>200/110 mmHg，患者本人、家屬簽字表示不愿承擔(dān)相關(guān)出血風(fēng)險及副作用、多臟器衰竭或藥物過敏史者均不能入選。兩組患者性別、年齡、既往病史及神經(jīng)功能損傷程度比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2干預(yù)方法兩組均給予常規(guī)TIA基礎(chǔ)干預(yù)措施，如抗血小板聚集、改善循環(huán)、腦保護、調(diào)整血脂、血糖、血壓等。單一治療組治療時間從入院當(dāng)日開始，隔日一次靜點，劑量分別為10 BU，5 BU及5 BU(靜點完畢后需至少平臥休息觀察6 h)。聯(lián)合治療組在單一治療組基礎(chǔ)上加用阿加曲班治療，在應(yīng)用巴曲酶的間期，即入院后第2、4、6天應(yīng)用0.9%生理鹽水250 ml+阿加曲班20 mg，1次/d，維持3 h緩慢靜脈滴注(靜點完畢后需至少平臥休息觀察3 h)，第6天以后按以上阿加曲班相同劑量、用法連續(xù)應(yīng)用至14 d。

1.3觀察指標(biāo)分別于治療前、治療后第3、5、7、14天檢測纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)；同時檢測血、尿常規(guī)及肝、腎功能，觀察患者是否出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，包括牙齦、皮膚黏膜、眼底、消化道出血及腦出血、過敏性休克等，如出現(xiàn)腦出血應(yīng)立即予以復(fù)查頭CT，消化道出血時行嘔吐物潛血化驗、急診胃鏡檢查等。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)基本痊愈為治療后3 d內(nèi)控制(即TIA癥狀從入院3 d后至治療14 d未再次發(fā)作或進展為腦梗死，3 d內(nèi)可有反復(fù)發(fā)作)；有效為發(fā)作在 3～10 d內(nèi)控制(即TIA癥狀在入院后3 d至治療10 d不再次發(fā)作或可有反復(fù)發(fā)作但不進展為腦梗死，治療10～14 d后未再次發(fā)作或轉(zhuǎn)為腦梗死)；無效為治療 10～14 d后仍反復(fù)發(fā)作或轉(zhuǎn)為腦梗死；總有效為基本痊愈與有效例數(shù)之和。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS13.0軟件行t、χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1凝血功能比較治療后第3天與治療前比較，兩組FIB含量均明顯下降(P<0.05)；在治療后的第5、7天，聯(lián)合治療組與單一治療組比較，F(xiàn)IB水平顯著下降(P<0.05)；治療后第14天，兩組FIB水平無顯著性差異(P>0.05)。與治療前比較，治療后第3天，兩組PT、APTT均延長(P<0.01)；在治療后的第5、7、14天，聯(lián)合治療組PT、APTT明顯長于單一治療組(P<0.01)。見表1。

2.2臨床療效比較經(jīng)過14 d治療后，聯(lián)合治療組與單一治療組相比：基本痊愈(20%>16%)、有效(71%>59%)及總有效率(91 %>75 %)均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表1　治療前后兩組凝血功能比較

與治療前比較：1)P<0.05；與單一治療組比較：2)P<0.05

2.3安全性分析兩組患者中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，心率、血壓和心電圖等基本生命體征檢查無顯著異常，患者用藥前后血常規(guī)、肝腎功能均未出現(xiàn)顯著異常，兩組患者中均未出現(xiàn)癥狀性及非癥狀性顱內(nèi)出血，僅聯(lián)合治療組1例患者出現(xiàn)一過性上消化道出血，對癥治療后痊愈。

3討論

目前臨床上針對TIA常用的治療方法主要包括內(nèi)科藥物、介入及外科手術(shù)。在TIA的藥物治療中，針對內(nèi)源性凝血途徑不同靶點的干預(yù)仍是主要策略。這其中抗血小板聚集治療一直是國內(nèi)外公認并被各國指南所推薦的基石性干預(yù)手段。而在臨床中，尚存在一些不具備介入及外科干預(yù)指證，且單一或雙聯(lián)抗血小板聚集不能夠控制的TIA患者。一些新型的藥物及干預(yù)策略已逐步應(yīng)用臨床，其中包括巴曲酶、尤瑞克林、丁苯酞、阿加曲班等〔5〕。

巴曲酶作為一種蛇毒制劑是一種高純度類凝血酶樣物，其作用靶點主要為血漿纖維蛋白 A2鏈，使纖溶酶原激活成纖溶酶，增強纖溶酶活性，抑制血栓形成；還可以直接分解FIB，抑制血栓形成。通過這些機制，巴曲酶治療TIA可發(fā)揮多種作用，如增強紅細胞變形能力與血管通透性，抑制紅細胞聚集，降低血液黏度〔6〕。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB<1.2 g/L 時，應(yīng)用巴曲酶會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，F(xiàn)IB恢復(fù)至正常值需要較長時間。本研究在應(yīng)用巴曲酶的間期給予阿加曲班抗凝治療，既不影響FIB水平，又可以發(fā)揮抗凝作用，強化治療效果，針對不同內(nèi)源性凝血途徑的不同靶點用藥，對降低其進展為腦梗死的風(fēng)險并同時降低出現(xiàn)腦及其他各器官出血的風(fēng)險具有重要意義〔7〕。

阿加曲班的主要化學(xué)成分為人工合成的L-精氨酸衍生物，作為一種新型低分子凝血酶抑制劑，通過選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性結(jié)合來發(fā)揮競爭性抑制作用，從而達到治療缺血性腦血管疾病的效果。但該藥在體內(nèi)代謝時間短，在停藥2～4 h后其對凝血功能的影響即消失。本研究證實連續(xù)靜點阿加曲班至入院后14 d可以加強阿加曲班延長PT、APTT的作用，與其他應(yīng)用時間較短的研究相比可以長時間影響凝血功能，使缺血性腦血管病患者的病情得到更好地控制。阿加曲班不干擾患者的血小板功能，半衰期較短，且不受性別、年齡和腎功能的影響，具有良好的劑量耐受性，出血傾向小，以上自身特點使其在治療 TIA 的過程中可以發(fā)揮良好的效果。目前對于應(yīng)用阿加曲班治療缺血性腦血管病也已經(jīng)有一定數(shù)量的研究〔8，9〕。

本研究結(jié)果表明在治療TIA中，巴曲酶聯(lián)合阿加曲班相互協(xié)同，提高治療效果，減少藥物副反應(yīng)，更好地發(fā)揮抗凝、抗血小板聚集、降低纖維蛋白原等作用，進而抑制血栓的形成，且沒有增加出血的風(fēng)險，可成為治療短暫性腦缺血發(fā)作的一個有效、合理的方案〔10〕。

4參考文獻

1Lin G，Ren D，Guo S，etal.Effectiveness of cilostazol in transient ischemic attack refractory to aspirin：a report of two cases 〔J〕.Exp Ther Med，2014；7(7)：739-41.

2周拾泉.巴曲酶與血栓通聯(lián)合治療急性腦梗死的療效〔J〕.醫(yī)學(xué)理論與實踐，2015;28(4)：458-60.

3李新華.阿加曲班治療急性腦梗死臨床療效觀察〔J〕.吉林醫(yī)學(xué)，2014;35(17)：3718.

4中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南 2010〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2010；43(2)：154-60.

5李春明.短暫性腦缺血發(fā)作的研究進展〔J〕.實用心腦肺血管病雜志，2010;18(11)：1740-1.

6張廣花，吳曉珂，劉文燁，等.巴曲酶聯(lián)合低分子肝素鈣治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效分析〔J〕.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015;18(4)：98-9.

7王宏艷，高志欣，李瑋.阿加曲班注射液治療急性腦梗死患者的療效觀察〔J〕.現(xiàn)代藥物與臨床，2013；28(4)：581-4.

8劉俊峰，林森，周洪青，等.阿加曲班治療急性缺血性腦卒中有效性和安全性的系統(tǒng)評價〔J〕.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2014；14(7)：859-66.

9張芝榮.急性腦梗死116例阿加曲班不同應(yīng)用時機療效對比觀察〔J〕.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2014；43(5)：571-2.

10趙虹，張驚宇，楊子超，等.阿加曲班聯(lián)合巴曲酶治療急性腦梗死的臨床觀察〔J〕.中國醫(yī)師進修雜志，2010；33(34)：49-50.

〔2015-03-17修回〕

(編輯徐杰)