非洛地平對(duì)2型糖尿病合并高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響

黃穎趙春麗韋永強(qiáng)

(廣西民族學(xué)院心血管內(nèi)科二病區(qū)，廣西南寧530001)

摘要〔〕目的探討非洛地平對(duì)2型糖尿病合并輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓療效和其對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。方法隨機(jī)選擇確診為2型糖尿病合并輕、中度原發(fā)性高血壓患者90例(試驗(yàn)組)，并納入門(mén)診健康體檢者20例作為空白對(duì)照組。試驗(yàn)組給予非洛地平口服直至24 w動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)平均收縮壓≤130 mmHg，在治療前后監(jiān)測(cè)24 h平均收縮壓和平均舒張壓；采用彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)及硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性舒張功能(NMD)，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、組織型纖溶酶原激活物(t2PA)和纖溶酶原激活物-1(PAI-1)的水平變化。結(jié)果治療前試驗(yàn)組24 h平均收縮壓和舒張壓、IMT、MCP-1和PAI-1水平明顯高于空白對(duì)照組，t2PA、FMD及NMD明顯低于空白對(duì)照組(P<0.05)。經(jīng)非洛地平治療24 w后，試驗(yàn)組24 h平均收縮壓和舒張壓、MCP-1和PAI-1明顯降低，t2PA明顯升高，頸動(dòng)脈IMT、FMD和NMD較治療前明顯改善(均P<0.05)。結(jié)論24 w非洛地平治療能有效降低糖尿病合并輕、中度原發(fā)性高血壓患者的血壓水平，并能改善患者的血管內(nèi)皮功能。

關(guān)鍵詞〔〕高血壓；2型糖尿??；非洛地平；血管內(nèi)皮功能

中圖分類號(hào)〔〕R541.4；R587〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：廣西醫(yī)科大學(xué)青年科學(xué)

第一作者：黃穎(1980-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事心肌梗死及高血壓研究。

20%～60%高血壓患者合并有2型糖尿病，這類患者發(fā)生心腦血管惡性事件和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，病死率高達(dá)86%〔1〕。非洛地平是一種非二氫吡啶類降壓藥物,它在降壓的同時(shí),還具有獨(dú)特的高血管選擇性、抗氧化和抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的作用〔2〕。近年研究表明,非洛地平能有效阻止血糖正常的高血壓患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)發(fā)展，降低頸動(dòng)脈內(nèi)徑及內(nèi)膜厚度，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能〔3〕。但合并糖尿病的高血壓患者對(duì)硝酸甘油的反應(yīng)減低，內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管擴(kuò)張受損嚴(yán)重，血管功能嚴(yán)重失調(diào)〔4〕。本文以糖尿病合并輕中度高血壓患者作為研究對(duì)象，探討非洛地平降壓療效及其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。

1對(duì)象及方法

1.1對(duì)象選擇2011年1月至2012年1月本院心血管內(nèi)科門(mén)診及住院部高血壓患者90例，符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》高血壓診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，并且口服葡萄糖耐量試驗(yàn)確診合并有2型糖尿病的輕、中度高血壓患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)為新發(fā)病的或是近2個(gè)月未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療的糖尿病合并原發(fā)性高血壓(EH)患者，男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓≥180 mmHg，或是血糖控制欠佳〔糖化血紅蛋白(HbA1c)>11%〕或是繼發(fā)性高血壓患者及近半年有嚴(yán)重的心腦血管疾病如腦血管意外、心絞痛、心肌梗死、瓣膜性心臟病，肝、膽、胰、腎等嚴(yán)重疾患和其他系統(tǒng)疾病不能堅(jiān)持本研究。 所有患者近10 w內(nèi)均未服用鈣拮抗劑，并簽署知情同意書(shū)。并納入門(mén)診健康體檢者20例為空白對(duì)照組，治療后試驗(yàn)組失訪7例。

1.2藥物治療試驗(yàn)組患者給予起始劑量為非洛地平2.5 mg/d口服，4 w后逐漸追加劑量直至降壓治療目標(biāo)即平均收縮壓≤130 mmHg，最大劑量為10 mg/d，療程24 w。治療期間避免應(yīng)用其他能影響血壓和血脂的藥物。藥品：非洛地平緩釋片(阿斯利康藥業(yè)，商品名：波依定)，2.5 mg/片。參照衛(wèi)生部1994年評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合本研究具體情況評(píng)定高血壓病療效。顯效:舒張壓下降≥10 mmHg，并達(dá)到正常范圍，或未下降到正常，但已下降≥20 mmHg，同時(shí)癥狀消失，減量或停用原藥物；減輕:舒張壓下降<10 mmHg，已達(dá)正常范圍，或較治療前下降10～20 mmHg，但未達(dá)到正常范圍，或收縮壓較治療前下降>30 mmHg同時(shí)癥狀改善、減藥；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。非洛地平使用劑量2.5 mg 10例，5 mg 48例，10 mg 25例。合并使用的藥物降糖藥中磺脲類30例，雙胍類35例，糖苷酶抑制劑15例，噻唑啉二酮類8例，聯(lián)合使用2種降糖藥20例。

1.3頸動(dòng)脈IMT受試者在治療24 w前后采用彩色多普勒超聲(ATL3000型全數(shù)字化彩色多普勒超聲儀，探頭中心頻率7.0 MHz)檢測(cè)IMT。仰臥測(cè)量頸總動(dòng)脈IMT(管腔內(nèi)膜交界面到內(nèi)膜與外膜交界處之間的垂直距離，位置為距頸動(dòng)脈球部膨大起始處10 mm處)，此處及前后10 mm處，測(cè)3次，取平均值。

1.4肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)及硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性舒張功能(NMD)采用美國(guó)產(chǎn)ACUSONSEQUOIA 512 型，探頭頻率8.0 MHz設(shè)備。參照Clermajer等〔6〕介紹的方法，每位受試者分別測(cè)量其休息時(shí)、反應(yīng)性充血后、再休息及含服硝酸甘油后的肱動(dòng)脈內(nèi)徑。以上所有指標(biāo)均由同一人測(cè)量，且均為心室舒張末期血管前后內(nèi)膜之間的距離，增加血流量引起的血管舒張(FMD)及硝酸甘油引起的血管舒張(GTN)。肱動(dòng)脈D0的測(cè)定受試者檢測(cè)前12 h禁食，休息狀態(tài)，取仰臥位，右上肢外展15°，超聲探頭置于肘上2～3 cm處，同步記錄肢導(dǎo)心電圖，以R波標(biāo)志心動(dòng)周期的舒張末期，測(cè)定3個(gè)心動(dòng)周期肱動(dòng)脈前、后內(nèi)膜間距離，均值作為D0。內(nèi)皮功能測(cè)定反應(yīng)性充血介導(dǎo)的內(nèi)皮功能：將血壓計(jì)袖帶置于肱動(dòng)脈遠(yuǎn)端，充氣加壓至300 mmHg，放氣后60～90 s內(nèi)測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)；硝酸甘油介導(dǎo)的內(nèi)皮功能：休息10 min，待前壁血流恢復(fù)靜息狀態(tài)后，舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后，測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)。反應(yīng)性充血及硝酸甘油介導(dǎo)的血管內(nèi)徑變化分別代表FMD及NMD，以肱動(dòng)脈D0增加的百分?jǐn)?shù)來(lái)表示〔Δ%=(D1或D2-D0)/D0×100%〕。

1.524 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)病人于治療前后分別進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，上午8∶00～9∶00起，使用 langzeIt-blutdruck mepger-It型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，袖帶縛于右臂，測(cè)壓間隔30 min。監(jiān)測(cè)所得參數(shù)有24 h，白天(6：00～22：00)、夜間(22：00～6：00)和每小時(shí)平均收縮壓、舒張壓。24 h平均收縮壓和舒張壓統(tǒng)計(jì)量為55次。

1.6血液標(biāo)本的采集所有受試者于安靜、空腹(禁食≥12 h)狀態(tài)下順利抽取靜脈血4 ml，緩慢注入含有1/10體積的0.109 mol/L枸櫞酸鈉抗凝試管中，3 000 r/min離心10 min，分離血漿，取血漿200 μl用等體積pH3.9，1 mol/L乙酸鈉緩沖液酸化后待測(cè)備用。

1.7酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)受試者血漿各生物學(xué)標(biāo)志物的表達(dá)水平采用ELISA試劑盒測(cè)定單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1，晶美公司)、組織型纖溶酶原激活物(t2PA，GibcoBRL 公司)和纖溶酶原激活物1(PAI-1，美國(guó)Diagnostics公司)水平變化。操作步驟嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1治療有效率及一般監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較治療前試驗(yàn)組24 h平均收縮壓和舒張壓較空白對(duì)照組顯著增高(P<0.05)，其他指標(biāo)無(wú)差異(P>0.05)。試驗(yàn)組降壓顯效率為84.4%(70/83)，總有效率96.4%(80/83)。與治療前比較，試驗(yàn)組治療后24 h 平均收縮壓、舒張壓均明顯降低(P<0.01)；而體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖、HbA1c、心率治療前后未見(jiàn)明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2不良反應(yīng)試驗(yàn)組9.6%(8/83)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括頭痛、心悸、面色潮紅、眩暈。7.2%(6/83)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中包括住院、癌癥、低血糖、腦出血、抑郁癥、良性前列腺增生。經(jīng)核實(shí)所有嚴(yán)重不良事件均與本藥物治療無(wú)關(guān)。

2.3治療前后患者血管內(nèi)皮功能變化治療24 w后，試驗(yàn)組患者頸動(dòng)脈IMT較治療前明顯減輕，血漿MCP-1和PAI-1水平明顯下降(P均<0.05)。t2PA水平、FMD、NMD亦有明顯改善(P均<0.05)。治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑的基礎(chǔ)值差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1　兩組患者一般情況的比較 ± s)

與試驗(yàn)組治療前比較：1)P<0.05

表2　試驗(yàn)組患者治療前后內(nèi)皮功能各項(xiàng)指標(biāo)變化 ± s, n=83)

與治療后比較：1)P<0.05

3討論

非洛地平通過(guò)抑制小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞外鈣的內(nèi)流、選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈、增加輸出量和心臟指數(shù)，顯著降低后負(fù)荷從而降低血壓。

IMT、FMD及NMD被認(rèn)為在血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)病理改變以前即已發(fā)生并且貫穿病變的始終，是反映AS的敏感特異性指標(biāo)，能很強(qiáng)地獨(dú)立預(yù)測(cè)心腦血管病事件發(fā)生〔7,8〕。本研究推測(cè)非洛地平延緩AS發(fā)展，改善血管內(nèi)皮功能的作用機(jī)制可能為：①抗氧化作用。PAI-1水平被認(rèn)為是由一氧化氮合酶(NOs)活動(dòng)調(diào)節(jié)，在AS和胰島素抵抗的高風(fēng)險(xiǎn)人群中表達(dá)升高，其降低與內(nèi)皮功能依賴性血管擴(kuò)張改善相一致〔9,10〕。②抑制炎性因子的表達(dá)。MCP-1是高血壓患者AS發(fā)生早期的關(guān)鍵因素之一，它對(duì)單核細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化活性，可以介導(dǎo)單核細(xì)胞黏附血管壁并遷移進(jìn)入內(nèi)膜下層，促發(fā)斑塊的形成并對(duì)斑塊的去穩(wěn)定具有重要的作用，與頸動(dòng)脈IMT的嚴(yán)重程度有關(guān)〔11〕。同時(shí)，AS發(fā)病時(shí)常伴隨著血小板的活化，繼而啟動(dòng)凝血瀑布，產(chǎn)生凝血酶并激活纖維蛋白原形成纖維蛋白不斷釋放ADP和TXA2，導(dǎo)致t2PA/PAI 失調(diào)，是促進(jìn)AS病情發(fā)生發(fā)展中的重要因素之一，因此t2PA表達(dá)增加可以作為非洛地平改善AS斑塊穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

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〔2013-12-05修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)