老年2型糖尿病、糖耐量減低患者CRP、TNF-α與頸動(dòng)脈粥樣硬化及胰島素抵抗的相關(guān)性

譚安雋李天榮李紅1

(云南省第一人民醫(yī)院干部保健科，云南昆明650032)

摘要〔〕目的探討老年2型糖尿病(T2DM)和糖耐量減低(IGT)患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及胰島素抵抗(IR)之間的關(guān)系。方法選取2013年1月至2013年9月在該院干部病房住院病人T2DM、IGT患者各90例以及90例空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖均正常的老年人(年齡≥60歲)作為對(duì)照組。分別測(cè)定各組的血清hs-CRP、TNF-α濃度、頸動(dòng)脈IMT并觀察有無頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，測(cè)定FBG、空腹胰島素(FIns)并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果(1)與對(duì)照組相比，血清hs-CRP、TNF-α水平、頸動(dòng)脈IMT以及HOMA-IR在T2DM組、IGT組顯著升高(P<0.05或P<0.01)，而且T2DM組與IGT組比較血清hs-CRP、頸動(dòng)脈IMT及HOMA-IR也有顯著升高(P<0.01)。(2)頸動(dòng)脈IMT增厚組(IMT≥0.9 mm)hsCRP、TNF-α的水平以及HOMA-IR均明顯高于頸動(dòng)脈IMT正常組(IMT<0.9 mm)(P<0.01)，且頸動(dòng)脈IMT增厚組頸動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生率明顯高于頸動(dòng)脈IMT正常組(P<0.05)。(3)多因素Logistic回歸分析顯示，年齡(OR=0.897，P=0.004)是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FBG(OR=374.911，P=0.001)、TNF-α(OR=4.532，P=0.000)、hs-CRP(OR=1.748，P=0.002)和甘油三酯(TG)(OR=2.345，P=0.009)是發(fā)生糖代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是獨(dú)立保護(hù)因子(OR=0.094，P=0.014)。結(jié)論(1)T2DM和IGT表現(xiàn)為一種慢性系統(tǒng)性的低度炎癥，炎性因子在T2DM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。(2)血清高水平的hs-CRP、TNF-α參與了T2DM和IGT患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。(3)血清高水平的TNF-α和hs-CRP促進(jìn)了IR的發(fā)生和發(fā)展。(4)血清高水平的FBG、TNF-α、hs-CRP和TG是發(fā)生糖代謝紊亂最終導(dǎo)致糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C是獨(dú)立保護(hù)因子。

關(guān)鍵詞〔〕2型糖尿病;糖耐量減低;高敏C反應(yīng)蛋白;腫瘤壞死因子-α;頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度;胰島素抵抗

中圖分類號(hào)〔〕R587.1〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：李紅(1959-)，女，主任醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的研究。

1昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

第一作者：譚安雋(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事老年糖尿病的研究。

目前的研究認(rèn)為2型糖尿病(T2DM)和動(dòng)脈粥樣硬化(AS)都是慢性系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)〔1〕，炎性因子在介導(dǎo)胰島素抵抗(IR)和糖脂代謝中發(fā)揮了重要的作用。C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α是與IR以及T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切的炎性因子。T2DM患者AS常發(fā)生在IR的早期，甚至發(fā)生在糖尿病診斷前10～20 年即糖調(diào)節(jié)受損階段〔2〕，目前頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)作為反映AS的客觀指標(biāo)已得到公認(rèn)。本研究旨在探討炎性因子與AS及IR之間的關(guān)系。

1材料和方法

1.1研究對(duì)象選取2013年1～9月在我院干部病房住院的病人270例，年齡≥60歲，其中符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病和糖耐量減低(IGT)診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM和IGT患者各90例以及其他90例空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 h BG)均正常的老年人作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)者；(2)急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭者；(3)急性感染性疾病、外傷、腫瘤、自身免疫性疾病者；(4)嚴(yán)重肝腎功能不全者。

90例T2DM患者中男70例，女20例，平均年齡(78.94±4.99)歲；90例IGT患者中，男68例，女22例，平均年齡(79.37±4.54)歲；90例對(duì)照組中男66例，女24例，平均年齡(78.18±5.54)歲，各組性別組成和年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2基本指標(biāo)的測(cè)量測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.3代謝指標(biāo)的檢測(cè)清晨所有被研究者均空腹12 h后采集靜脈血測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿酸(UA)，給予進(jìn)食150 g饅頭后測(cè)定2 h BG、血清空腹胰島素(FIns)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=〔FBG(mmol/L)×FIns(μU/ml)〕/22.5，并測(cè)定血清hs-CRP及TNF-α。

1.4頸動(dòng)脈IMT測(cè)定按照2003年歐洲高血壓治療指南中對(duì)靶器官損害的標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，將IMT增厚定義為≥0.9 mm且<1.3 mm，頸動(dòng)脈粥樣斑塊定義為:頸動(dòng)脈系統(tǒng)中任一節(jié)段存在突入于管腔的回聲結(jié)構(gòu)，表面不光滑或IMT>1.3 mm。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS11.5軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析，相關(guān)因素分析采用Pearson法及多因素Logistic 回歸分析。

2結(jié)果

2.1各組炎性指標(biāo)、頸動(dòng)脈IMT及HOMA-IR的比較與對(duì)照組比較T2DM組及IGT組血清hs-CRP、TNF-α、頸動(dòng)脈IMT、HOMA-IR的水平均顯著升高(P<0.01)，T2DM組與IGT組比較血清hs-CRP、頸動(dòng)脈IMT、HOMA-IR的升高也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1　各組炎性指標(biāo)、頸動(dòng)脈IMT及

與對(duì)照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01； 與IGT組比較：3)P<0.01

2.2頸動(dòng)脈IMT增厚組與IMT正常組各指標(biāo)比較頸動(dòng)脈IMT增厚組(IMT≥0.9 mm)和頸動(dòng)脈IMT正常組(IMT<0.9 mm)比較，血清hs-CRP、TNF-α的水平以及HOMA-IR均明顯升高(P<0.01)；且頸動(dòng)脈IMT增厚組頸動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生率明顯高于頸動(dòng)脈IMT正常組(P<0.05)。見表2。

2.3發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的危險(xiǎn)因素以是否發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為二分類因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，最后進(jìn)入模型的變量為年齡，說明年齡是發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=0.897，P<0.01)。

2.4發(fā)生糖代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素將T2DM組和IGT組看作糖代謝異常的整體，以是否發(fā)生糖代謝異常作為二分類因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸，結(jié)果顯示FBG、TNF-α、hs-CRP、TG是發(fā)生糖代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而HDL-C是獨(dú)立保護(hù)因子。見表3。

表2　頸動(dòng)脈IMT增厚組與頸動(dòng)脈

與IMT正常組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；3)非正態(tài)分布以四分位表示

表3　發(fā)生糖代謝異常的Logistic回歸分析

3討論

許多研究發(fā)現(xiàn)T2DM的發(fā)生與發(fā)展常常伴隨著炎性因子水平的升高，它們與IR、As有著密切的聯(lián)系，在T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用。

本研究結(jié)果說明炎性因子在T2DM的發(fā)生中發(fā)揮了重要的作用。Aronson等〔4〕發(fā)現(xiàn)，CRP是T2DM最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，在FBG受損的階段CRP就已經(jīng)開始升高。目前認(rèn)為，CRP主要通過炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，限制了胰島素在組織細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)了IR的發(fā)生；通過直接影響胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，誘發(fā)和加重IR；促發(fā)氧化應(yīng)激及胰島β細(xì)胞凋亡而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展〔5〕。

越來越多的研究指出，TNF-α由脂肪組織分泌，不僅在免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性以及其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生中作為多個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)因子而起到關(guān)鍵性的作用，而且還是肥胖誘導(dǎo)的IR的參與者。本研究的結(jié)果和許多研究的結(jié)果相似，TNF-α與T2DM相關(guān)，在T2DM的發(fā)生中起一定的作用。作用的機(jī)制可能為：(1)TNF-α影響肌細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)-4的表達(dá)、蛋白合成以及向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)位，高濃度時(shí)還可減少胰島素受體的數(shù)目〔6〕。因此降低機(jī)體脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的胰島素敏感性而導(dǎo)致肥胖和IR〔7〕。(2)TNF-α是觸發(fā)脂肪分解，使游離脂肪酸從脂肪組織分泌到循環(huán)中增加的最主要的因子。它通過在3T3-L1脂肪細(xì)胞和脂肪組織中抑制脂蛋白脂酶(LPL)的活性，通過增加脂肪酶的活性，從而促進(jìn)脂肪動(dòng)員，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸(FFA)，而FFA則參與介導(dǎo)肝臟及外周組織的IR。(3)TNF-α通過影響胰島素受體底物(IRS)蛋白而抑制胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而促使胰島素生物功能下降。(4) TNF-α還可直接作用于β細(xì)胞，損傷細(xì)胞DNA，TNF-α還與其他細(xì)胞因子存在協(xié)同作用，加速胰島β細(xì)胞的功能損傷及破壞〔8〕。因此，胰島素分泌和IR兩個(gè)方面都有TNF-α的參與。

大血管疾病是T2DM最常見的并發(fā)癥，AS是其發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)。頸動(dòng)脈IMT增厚反映了頸動(dòng)脈AS的早期病變，而出現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊成為AS的明顯特征〔9〕。劉文星等〔5〕的表明，T2DM 組及IGT組頸動(dòng)脈IMT均較糖耐量正常組顯著升高。本研究也得到類似的結(jié)論?，F(xiàn)在的研究證實(shí)，AS和T2DM一樣，也是一種慢性的系統(tǒng)性炎癥，炎性因子在糖尿病大血管AS病變的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要的作用，從內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，到斑塊的破裂，再到血栓形成〔10〕。其中最敏感、使用最多的指標(biāo)就是hs-CRP，它的升高與早期AS有關(guān)，而且能夠作為心血管疾病的預(yù)測(cè)因子〔11〕。因此，在T2DM和AS之間有一個(gè)重要的潛在結(jié)合點(diǎn)可能就是炎性因子的升高。炎癥參與了AS形成的各個(gè)環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮通透性增加、單核細(xì)胞穿過內(nèi)皮細(xì)胞層向血管壁的方向移行變?yōu)榫奘杉?xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬LDL-C后成為泡沫細(xì)胞，激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，使平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜移行并增殖，加上血小板在血管壁黏附和聚集，最終形成脂質(zhì)斑塊，平滑肌細(xì)胞增殖形成了纖維帽，如果炎癥繼續(xù)發(fā)展下去，激活的巨噬細(xì)胞將產(chǎn)生一些蛋白酶，在此作用下纖維帽和血管壁連接的薄弱地方容易發(fā)生破裂，激活凝血過程從而導(dǎo)致血栓形成，急性心梗和腦梗就這樣發(fā)生了。在這一過程中CRP和TNF-α作用機(jī)制可能是：(1)CRP可以使單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，并且可以增加單核細(xì)胞的趨化性〔12〕，促進(jìn)黏附分子以及纖溶酶原激活物抑制物-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)〔13〕，可以抑制一氧化氮酶，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管通透性的增加，白細(xì)胞和血小板對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性增加，縮血管活性物質(zhì)的釋放，基底膜成分增加，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血小板活化因子增多，刺激中膜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(INF)-γ，刺激引起平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞增生，導(dǎo)致血管壁增厚，促進(jìn)AS產(chǎn)生。(2)TNF-α直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增加；還可誘生血小板活化因子間接造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷并促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，加速脂質(zhì)穿透血管內(nèi)膜，并在管壁內(nèi)沉積從而形成AS的斑塊。TNF-α還可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞膜上的主要組織相溶性復(fù)合體(MHC)分子表達(dá)，刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶，還可刺激血管平滑肌細(xì)胞向血管內(nèi)皮下浸潤(rùn)和增生，加上一氧化氮合成酶生成的增多，使得α-肌動(dòng)蛋白合成減少，造成血管平滑肌細(xì)胞收縮力減弱，內(nèi)膜增厚，促進(jìn)了AS的形成〔14〕。(3)CRP和TNF-α可以通過IR參與AS的發(fā)生。

4參考文獻(xiàn)

1Gach O，Pierard L，Leqrand V.Inflammation and atherosclerosis:state of the art in 2004- 2005〔J〕.Rev Med Liege，2005;60(4):235-41.

2Haffner SM.Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects:implications for preventing coronary artery disease during the prediabetic state〔J〕.Circulation，2000;101(9):975-80.

3郭小惠，姚軍.炎癥與2型糖尿病〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2004;24(5):2-7.

4Aronson D，Banha P，Zinder O，etal.Association between fasting glucose and C-reactive protein in middle-aged subjects〔J〕.Diabetes Med，2004;21:39-44.

5劉文星，王曉軍.糖耐量減低與C反應(yīng)蛋白及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的動(dòng)態(tài)變化——3年前瞻性研究〔J〕.中國(guó)醫(yī)師雜志，2008;10(10)：1333-5.

6Hotamisligil GS，Muray DL，Choy LN，etal.Tumor necrosis facor alpha inhibits signaling from the insulin receptor〔J〕.Proc Nat Acad Sci USA，1994;91(11):4854-8.

7Nieto-Vazquez I，F(xiàn)ernandez-Veledo S，Kramer OK，etal.Insulin resistance associated to obesity:the link TNF-alpha〔J〕.Arch Physiol Biochem，2008;114(3):183-94.

8Wachling G，Augstein P，Schroder D，etal.IL-1beta，IFN-gamma and TNF-alpha increase vulnerability of pancreatic beta cells to autoimmune destruction〔J〕.J Autoimmun，2003;20(4):303-12.

9Barth JD.An update on carotid ultrasound measurement of intima media thickness〔J〕.Am J Cadriol，2002;89(1):32-9.

10Corrado E，Novo S.Role of inflammation and infection in vascular disease〔J〕.Acta Chir Belg，2005;105(5):567-79.

11Ridker PM，Cushman M，Stampfer MJ，etal.Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease〔J〕.Circulation，1998;97(5):425-8.

12Venugopal SK，Devaraj S，Jialal I.Effect of C-reactive protein on vascular cells:evidence for a proinflammatory，proatherogenic role〔J〕.Curr Opin Nephrol Hypertens，2005;14(1):33-7.

13Denaraj S，Xu DY，Jialal I.C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cell：implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis〔J〕.Circulation，2003;107(3):398-404.

14呂海莉，王彥輝.炎癥因子與2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化〔J〕.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2005;25(4):370-2.

〔2014-09-17修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)