高炎癥因子水平對身體功能的影響

孫景權(quán)上官若男1黃文英2葉建平3謝敏豪4

(北京體育大學運動人體科學學院，北京100084)

關(guān)鍵詞〔〕慢性炎癥；炎癥因子；慢性疾病；身體功能

中圖分類號〔〕G804.7〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家“十二五”科技支撐計劃課題(2012BAK21B02)；中央高校基本科研業(yè)務費專項資金資助(No.2014BS017)

通訊作者：謝敏豪(1960-)，男，教授，主要從事運動型內(nèi)分泌失衡機制與調(diào)控研究。

1成都學院體育學院2江西師范大學體育學院

3彭寧頓生物醫(yī)學研究中心4國家體育總局運動醫(yī)學研究。

葉建平(1963-)，男，教授，主要從事炎癥因子與糖尿病研究。

第一作者：孫景權(quán)(1987-)，男，在讀博士，主要從事運動與體質(zhì)健康研究。

目前研究中常見的炎癥因子包括白介素(IL)-6、IL-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α及C超敏反應蛋白(CRP)，有關(guān)炎癥標志物對身體功能、運動能力、身體力量和體育鍛煉方面的研究多集中于老年人。年齡伴隨著身體功能和運動能力的降低，最終影響生活質(zhì)量并可能最終導致獨立活動能力降低。炎癥標志物(尤其是TNF-α、IL-6、Il-1β和CRP)與老年人致殘率和死亡率有關(guān)。促炎癥細胞因子已經(jīng)證實與心血管疾病有關(guān)，包括動脈粥樣硬化和腦卒中〔1〕。橫斷面和縱向研究都已顯示促炎癥細胞因子和CRP與骨骼肌體積、力量、肥胖癥、身體功能和殘疾相關(guān)。本文試圖將炎癥因子濃度增加對身體力量和身體功能所產(chǎn)生的負面影響進行綜述，以期對后續(xù)研究提供參考。

1炎癥因子對身體力量的影響

研究表明，老年人的炎癥標志物和骨骼肌力量(握力)以及身體活動能力存在負相關(guān)〔2～4〕。橫斷面數(shù)據(jù)顯示，高濃度的CRP、IL-6、TNF-α、可溶性TNF-α受體I(sTNFRI)和sTNFRⅡ伴隨著較低的肌肉力量，更慢的步行速度和耐力〔2〕。更高水平的IL-6已經(jīng)被證實與較低肌肉體積和較低肌肉力量相關(guān)〔3,4〕。健康老年男性和女性骨骼肌體積和力量降低同時伴隨著血漿中IL-6和TNF-α濃度升高，表明細胞炎癥因子水平較高可能導致骨骼肌體積和力量丟失，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與骨骼肌體積和力量下降存在最強和最一致的關(guān)聯(lián)〔5,6〕。相似的，高水平的IL-6和CRP與老年人身體運動能力和骨骼肌力量下降呈顯著相關(guān)性〔8〕，70～79歲男性和女性血漿中IL-6和TNF-α的高濃度與骨骼肌體積和肌力較低之間存在一個確定的關(guān)聯(lián)。Schaap等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，炎癥標志物水平增高與受試者5年時期肌肉力量的丟失之間存在相關(guān)性。Norman等〔7〕研究表明，獨立于年齡、性別、游離脂肪酸、身體質(zhì)量分數(shù)和惡性疾病，CRP與住院病人的最大等長握力存在一個顯著的獨立關(guān)系。細胞因子水平對骨骼肌體積的一個直接作用效果已經(jīng)在人體和動物模型中得到證實，促炎癥因子對骨骼肌的分解作用是炎癥導致肌肉力量下降的原因。

研究表明，促炎癥狀態(tài)對骨骼肌具有直接的促分解作用，導致肌少癥以及隨后伴隨著移動的受限和殘疾〔8～10〕。肌少癥定義為年齡伴隨著骨骼肌體積和力量的丟失。肌肉體積和力量丟失的主要結(jié)果是老年人身體功能和移動的受限，從而增加了摔倒、骨折和死亡的風險。許多細胞炎癥因子通過激活骨骼肌組織中蛋白酶體途徑促進蛋白質(zhì)分解，IL-6和白介素IL-1作用于腎上腺-垂體軸來釋放促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇，TNF信號是通過神經(jīng)性一氧化氮(nNOS)和活性氧(ROS)來降低骨骼肌力量和抑制收縮功能。動物實驗表明，IL-6升高可以抑制胰島素樣生長因子1的血漿濃度，從而可能損害骨骼肌合成過程。

但是關(guān)于炎癥因子與肌肉力量的相關(guān)程度仍存在不同看法〔11～13〕。Legrand等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，IL-6和CRP增加了骨骼肌力量丟失的風險，支持了炎癥對骨骼肌分解的作用，但是兩者之間是否存在相關(guān)關(guān)系不能確定。大鼠模型結(jié)果顯示，IL-6和TNF-α灌注可減少骨骼肌蛋白質(zhì)合成，增加骨骼肌降解〔12〕。Diana等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，血漿中CRP和紅細胞沉降率(ESR)增高與骨骼肌肌力下降相關(guān)，但當控制身體質(zhì)量分數(shù)(BMI)時，這種關(guān)系不存在顯著性，提示炎癥可能影響關(guān)節(jié)炎病人的肌肉力量。

2炎癥因子對身體功能的影響

目前評價身體功能和運動能力的常用生理測試方法及指標是步行速度、站椅子測試、站立平衡、400m步行時間、4m步行、6m步行和20m步行等。研究表明，炎癥因子水平升高能夠影響機體的身體功能狀態(tài)〔2,15～18〕。身體功能下降的生物學機制是慢性炎癥因子濃度增加。

早期關(guān)于炎癥因子和身體功能的橫斷面研究認為，單一的炎癥標志物與身體功能存在負相關(guān)〔2,15〕，但關(guān)于它們之間縱向關(guān)系的研究很少。許多的縱向研究集中于一個或兩個炎癥標志物，如IL-6和CRP水平升高與老年人握力降低、4m步行時間增加相關(guān)，但是目前關(guān)于多層次炎癥標志物和身體功能改變之間關(guān)系的研究很少〔16〕，鑒于這種復雜性，任何單一的炎癥標志物都不能代表整體炎癥因子對機體產(chǎn)生的應激壓力，因此應該評價這些炎癥因子的協(xié)同作用。

步行作為老年人在小區(qū)內(nèi)進行鍛煉的有效方式，能夠步行400m是一個主要的健康預示指標，不能步行400m伴隨著心血管疾病、移動受限、殘疾和死亡率的高發(fā)。一項關(guān)于老年人前瞻性研究發(fā)現(xiàn)〔17〕，促炎癥狀態(tài)(依據(jù)TNFR1、TNFR2和炎癥狀態(tài)得分)與老年人隨后6年時間內(nèi)400m步行能力的丟失呈現(xiàn)密切聯(lián)系，當將年齡帶來的疾病和損傷變量控制后，高水平的TNFR1導致老年人步行能力下降，甚至相比于炎癥標志物沒有處于最高的1/4百分位數(shù)區(qū)間內(nèi)的受試者來說，當受試者有3個或者更多炎癥標志物出于最高的1/4百分位數(shù)區(qū)間內(nèi)時，其400m步行能力丟失的可能性更高，這表示炎癥標志物水平較高對身體功能的影響可能存在一個累積效應。這一研究表明，與單一的炎癥指標相比，評價炎癥指標的累積效應更能用于評價走動障礙，這一研究使我們對于炎癥和步行殘疾之間的關(guān)系有更深的了解，那就是獨立的和累積效應的促炎癥標志物都可能導致步行障礙，但累積效應可能性更高。另外研究發(fā)現(xiàn)，步行障礙發(fā)生率與TNFR1和TNFR2水平相關(guān)，其可能原因是TNF超家族成員在細胞分化、增殖、細胞凋亡和炎癥誘發(fā)方面表達和角色不同〔18〕。TNF根據(jù)細胞類型誘發(fā)多種效應，其通過結(jié)合TNFR1和TNFR2受體發(fā)揮作用，這可能解釋步行障礙率與TNFR1和TNFR2相關(guān)而與TNF-α無關(guān)的原因。TNFR1是TNF-α主要的信號受體，在人體所有組織中均有表達，然而TNFR2主要在免疫細胞中表達，介導有限的生物反應。在將醫(yī)療條件和生理指標當成協(xié)變量時，TNFR1細胞功能方面的主要作用可能部分解釋了它與步行障礙之間的關(guān)系，但是當將其余變量當成協(xié)變量時，TNFR2的功能和數(shù)量多少與400m步行能力沒有關(guān)系。

另一研究采用主成分分析法從一系列數(shù)據(jù)中確定出兩種炎癥組分，并評價兩種炎癥因子組分與身體功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TNF-α相關(guān)物質(zhì)(TNF-α、sTNFR1,sTNFR2,IL-6sR,andIL-2sR)與身體運動的儲備能力評分相關(guān)，然而CRP相關(guān)物質(zhì)(CRP、IL-6和PAI-1)與任何的身體功能無關(guān)〔15〕。但是有研究報道：患有膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎老年人的TNFR1和TNFR2與身體功能較低存在相關(guān)性，CRP、IL-6和IL-1受體(IL-1RA)水平與較差的身體活動能力和肌肉力量存在獨立和顯著相關(guān)關(guān)系。通過這兩項研究發(fā)現(xiàn)，400m走路能力降低與TNF-α及其受體TNFR1之間相關(guān)程度較大，可能是因為循環(huán)系統(tǒng)中TNF-α的半衰期比其他炎癥標志物更長，可能對身體產(chǎn)生一個更大的累積效果。盡管CRP相關(guān)炎癥標志物與身體功能之間具有相關(guān)性，但是關(guān)于其相關(guān)程度大小的報道結(jié)果不一致，可能與研究人群的種族、年齡和研究方法不一致相關(guān)。

表1　炎癥因子升高與肌肉力量和體積呈負相關(guān)的研究文獻

表2　炎癥因子升高對肌肉力量和體積相關(guān)性不高的研究文獻

表2　炎癥升高對身體機能負面影響及相關(guān)程度的研究文獻

3結(jié)論與展望

炎癥因子水平增加能夠加強骨骼肌分解，降低肌力和體積，減弱身體力量，但對于炎癥因子水平和身體力量之間是否存在顯著相關(guān)目前還存在爭論；炎癥因子水平增加可使身體功能下降，但炎癥因子影響機體功能具有特異性，對于哪種炎癥因子對身體功能影響具有相關(guān)性目前研究仍存在爭論。

綜上，通過調(diào)節(jié)炎癥因子改善身體功能的研究意義重大，期望在今后的研究中對此問題作進一步深入研究。

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〔2015-02-19修回〕

(編輯滕欣航)