應(yīng)激性高血糖對(duì)老年急性心肌梗死急診介入術(shù)后心肌灌注及預(yù)后的影響

李韶南李廣鐮1羅義1潘宜智1曾沖1劉震1雷曉明1

(廣州市第一人民醫(yī)院，廣東廣州510180)

摘要〔〕目的探討老年急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者并發(fā)應(yīng)激性高血糖(SHG)對(duì)直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后心肌灌注水平及患者臨床預(yù)后的影響。方法回顧性分析2009年6月至2011年6月在該院心內(nèi)科住院初次發(fā)生STEMI并在起病12 h內(nèi)成功接受直接PCI治療的老年非糖尿病患者(年齡>60歲)348例，按入院即刻血糖(SG)水平分為3組：正常血糖組(SG<7.0 mmol/L)；血糖升高組(7.0 mmol/L≤SG≤11.1 mmol/L)；高血糖組(SG>11.1 mmol/L)。比較3組患者直接PCI后心肌灌注及左心功能指標(biāo)的差異，術(shù)后動(dòng)態(tài)追蹤觀察三組患者隨訪12個(gè)月內(nèi)心臟主要不良事件(MACE)的發(fā)生情況。結(jié)果3組患者入院SG越高，術(shù)后2 h ST段回落(STR)良好比例及TIMI心肌灌注分級(jí)(TMPG)2～3級(jí)比例越低(71.4% vs 54.6% vs 46.3%,P<0.01;75.0% vs 56.3% vs 48.2%, P<0.01)；術(shù)后肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值越高〔(186.3±86.7)mmol/L vs(222.6±79.7)mmol/L vs (265.8±77.9)mmol/L,P<0.01〕；并且術(shù)后7～10 d左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯降低〔(52.6±7.3)% vs (50.9±5.8)% vs (48.9±5.3)%,P<0.01〕。術(shù)后隨訪12個(gè)月，Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)3組患者累積無MACE事件生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(89.3% vs 85.9% vs 76.3%,Log rank 7.355,P=0.025)，在校正了年齡、性別后，多因素Cox回歸分析顯示SHG是老年STEMI患者直接PCI術(shù)后MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。高血糖組患者較正常血糖組患者術(shù)后發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)增加5.811倍(RR=5.811，P<0.01)。結(jié)論老年STEMI患者并發(fā)SHG會(huì)導(dǎo)致直接PCI再灌注治療后心肌灌注水平降低，術(shù)后MACE發(fā)生率升高，影響患者的臨床預(yù)后。

關(guān)鍵詞〔〕應(yīng)激性高血糖；心肌梗死；血管成形術(shù)，經(jīng)皮，經(jīng)腔

中圖分類號(hào)〔〕R541.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(12B113150028)

通訊作者：劉震(1971-)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事冠心病介入治療研究。

1廣州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

第一作者：李韶南(1977-)，男，副主任醫(yī)師，在讀博士，主要從事冠心病介入治療研究。

應(yīng)激性高血糖(SHG)是急性心肌梗死(AMI)常見的伴隨現(xiàn)象〔1〕，老年人是AMI的高危人群，因其自身的生理特點(diǎn)，在AMI時(shí)更易發(fā)生糖代謝紊亂，研究顯示AMI后并發(fā)高血糖癥患者心力衰竭、心源性猝死的發(fā)生率顯著升高〔2〕，本研究旨在探討老年AMI患者出現(xiàn)SHG對(duì)直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后心肌灌注水平的影響及與患者臨床預(yù)后的關(guān)系。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象與分組回顧性收集2009年6月至2011年6月在我院心內(nèi)科住院初次發(fā)生急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)并在起病12 h內(nèi)成功接收直接PCI再灌注治療的老年患者(年齡>60歲)，STEMI診斷符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。所有患者均在出院前行口服糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)排除糖尿病，剔除資料不完整及失訪的患者，共有348例患者進(jìn)入本研究。按入院即刻血糖(SG)水平分為3組：正常血糖組(SG<7.0 mmol/L)112例；血糖升高組(7.0 mmol/L≤SG≤11.1 mmol/L)128例；高血糖組(SG>11.1 mmol/L)108例。所有研究對(duì)象均排除嚴(yán)重肝腎功能不全、重癥感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及合并甲狀腺功能亢進(jìn)、皮質(zhì)醇增多癥和需使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病。本研究共納入348例患者，平均年齡(69.4±6.4)歲，男187例，女161例。三組患者在臨床基線資料及冠脈造影資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　三組患者的臨床基線資料

1.2方法患者入院后均接受標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)化藥物治療(抗凝、抗血小板、強(qiáng)化降脂、改善心肌缺血)并成功行直接PCI治療，直接PCI均由具有介入手術(shù)準(zhǔn)入資格的心血管科醫(yī)師(PCI例數(shù)大于50例/年)實(shí)施，直接PCI原則只干預(yù)梗死相關(guān)動(dòng)脈。若無禁忌證，患者術(shù)后及隨訪期間均規(guī)范接受拜阿司匹林0.1 g/d、氯吡格雷75 mg/d的雙聯(lián)抗血小板治療，并繼續(xù)使用β受體阻滯劑、他汀類降脂藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。對(duì)入選患者住院期間進(jìn)行嚴(yán)密觀察，出院后通過住院病歷記錄、門診及電話隨訪每月1次共12個(gè)月(本研究臨床觀察及隨訪起止時(shí)間為2009年6月1日至2012年6月30日)，記錄新發(fā)生的主要心臟不良事件(MACE),包括死亡、非致命性再次心肌梗死、靶血管重建，惡性心律失常(室速、室顫、Ⅱ度或Ⅲ房室傳導(dǎo)阻滯)、急性肺水腫等。

1.3觀察指標(biāo)①生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)及心臟超聲檢查：入院后即靜脈抽血查血糖值為入院即刻BG，BG的測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，從入院起，每4～6小時(shí)抽取靜脈血測(cè)定心肌酶水平，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)36～48 h，標(biāo)測(cè)肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值，入院后第2日清晨空腹抽靜脈血測(cè)定肝腎功能、血脂、C反應(yīng)蛋白、腦利鈉肽，糖化血紅蛋白(HbA1c)等生化指標(biāo)。PCI術(shù)后7～10 d行心臟彩色多普勒測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。②ST段回落(STR)〔4〕：患者于入院10 min內(nèi)及直接PCI術(shù)后2 h內(nèi)描記18導(dǎo)聯(lián)心電圖，計(jì)算心電圖ST段抬高導(dǎo)聯(lián)ST段抬高的總和∑ST,STR=(∑ST入院-∑ST術(shù)后)/∑ST入院。按STR≥50%為ST段回落良好。ST段測(cè)量以TP段為等電位線，測(cè)量J點(diǎn)后40 ms的ST段抬高幅度。③冠狀動(dòng)脈造影分析：患者經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈徑路常規(guī)行冠狀動(dòng)脈造影，冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科或介入科醫(yī)師判定。直接PCI術(shù)后記錄TIMI血流分級(jí)(TFG),TIMI心肌灌注分級(jí)(TMPG)。TMPG診斷依據(jù)〔5〕：0級(jí)：心肌無明顯充盈顯影；1級(jí)：心肌緩慢充盈顯影而無排空，直到下一次造影(約30 s)造影劑仍滯留；2級(jí)：心肌充盈顯影和排空均緩慢，造影劑滯留時(shí)間稍長(zhǎng)(>3個(gè)心動(dòng)周期)；3級(jí)：心肌充盈顯影和排空均正常。TMPG 2～3級(jí)為心肌灌注良好，TMPG0～1級(jí)為心肌灌注不良。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)、One-Way ANOVA方差分析。無MACE事件生存分析采用Kaplan-Meier曲線，采用多因素Cox回歸分析對(duì)可能影響患者臨床預(yù)后的多個(gè)變量進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1三組患者直接PCI術(shù)后心肌灌注水平、CK-MB峰值及術(shù)后LVEF的比較三組患者在心肌灌注水平指標(biāo)STR良好比例、TMP分級(jí)(2～3級(jí))比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者入院即刻血糖水平越高，心肌灌注水平越低，且CK-MB峰值越高，術(shù)后LVEF顯著降低〔正常血糖組LVEF(52.6±7.3)%、血糖升高組LVEF(50.9±5.8)%、高血糖組LVEF(48.9±5.3)%〕。見表2。

表2　三組患者直接PCI術(shù)后心肌灌注比較〔 n(%)〕

與正常血糖組比較：1)P<0.05,2)P<0.01；與血糖升高組比較：3)P<0.05

2.2SHG與老年STEMI患者直接PCI術(shù)后預(yù)后的關(guān)系對(duì)所有入選患者定期隨訪12個(gè)月，Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)正常血糖組，血糖升高組，高血糖組3組患者累積無事件生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(89.3% vs 85.9% vs 76.3%,Log rank 7.355,P=0.025)。多因素Cox回歸分析顯示在校正了年齡、性別后，SHG與吸煙、泵衰竭2級(jí)以上、TMPG 0～1級(jí)均是老年STEMI患者直接PCI術(shù)后MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；高血糖組與正常血糖組相比，發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)增加5.811倍(RR=5.811，P<0.01)，見表3。

表3　應(yīng)激性高血糖與患者直接PCI術(shù)后MACE的關(guān)系

3討論

近年以來，人們?cè)絹碓阶⒁獾礁哐桥c急危重癥之間存在一定的聯(lián)系，并提出了SHG的概念。美國糖尿病學(xué)會(huì)對(duì)SHG的定義為對(duì)于非糖尿病的患者，如果空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，急性期過后能恢復(fù)正常者或糖尿病患者血糖較疾病之前的水平惡化〔6〕。老年患者為AMI的高危人群，并且由于糖代謝調(diào)節(jié)能力減弱更容易發(fā)生糖代謝紊亂。黃武等〔7〕測(cè)定危重癥患者急性期血糖時(shí)發(fā)現(xiàn)老年患者在應(yīng)激狀態(tài)下更容易出現(xiàn)胰島素抵抗和SHG(本研究中SHG的比例為31%)。直接PCI是目前治療AMI最為有效和確切的方法之一，而接受直接PCI治療患者中，老年患者比例較高。遺憾的是直接PCI后有超過25%患者未達(dá)到良好的心肌組織水平灌注〔8〕，SHG與老年AMI患者直接PCI術(shù)后心肌灌注水平及臨床預(yù)后的關(guān)系如何，目前仍缺乏較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年AMI患者并發(fā)SHG將明顯影響術(shù)后的心肌灌注水平，心肌壞死面積及程度更為嚴(yán)重，致使患者心功能降低。AMI發(fā)生時(shí)，在應(yīng)激原刺激下患者胰高血糖素異常分泌增多及胰島素抵抗是SHG的發(fā)生的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)AMI時(shí)急性血糖升高可導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物的增加并增強(qiáng)炎癥免疫反應(yīng)，從而影響冠脈微血管內(nèi)皮功能，使心肌微循環(huán)灌注不良〔9〕。Deedwania等〔10〕報(bào)道SHG可促使組織纖溶活性降低，纖維蛋白激活抑制因子水平升高，血小板聚集增加，血栓素A2和假性血友病因子和Ⅶ因子水平增加，促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致微栓塞及慢血流發(fā)生概率增加。Ravid等〔11〕發(fā)現(xiàn)AMI并發(fā)SHG患者脂質(zhì)過氧化物(LPO)明顯升高，而LPO是反映氧自由基損害嚴(yán)重程度的重要因子，表明SHG可促使AMI患者氧化應(yīng)激程度增加，加重對(duì)心肌細(xì)胞、間質(zhì)及毛細(xì)血管內(nèi)皮的損害。SHG可能通過上述機(jī)制損害冠脈微循環(huán)從而影響直接PCI術(shù)后患者的心肌灌注水平。

本研究對(duì)直接PCI治療的老年AMI患者隨訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)高血糖組患者累積無MACE事件生存率明顯低于正常血糖組，高血糖組與正常血糖組相比，發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)增加。并發(fā)SHG的老年AMI患者盡管行直接PCI手術(shù)開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，但相當(dāng)一部分患者在心肌水平上未能獲得充分的灌注，使心肌的缺血壞死加重，梗死灶范圍延展。研究顯示，SHG與AMI患者左室功能降低呈獨(dú)立相關(guān)性〔12〕。AMI合并SHG時(shí)，加重胰島素抵抗和高胰島素血癥，心肌細(xì)胞糖酵解底物減少，血漿游離脂肪酸濃度升高，對(duì)缺血心肌產(chǎn)生毒性作用，損傷心肌細(xì)胞膜，導(dǎo)致鈣超載，增加心肌耗氧并降低心肌收縮力。此外SHG時(shí)的高胰島素水平可增加腎小管對(duì)鈉、水的重吸收，引起心臟負(fù)荷增大。高血糖還可引起血管平衡肌細(xì)胞收縮，減少心肌側(cè)支灌注，加重局部缺血。SHG時(shí)肝糖原異生作用加強(qiáng)，心肌能量供應(yīng)不足，影響離子轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞電位，影響心肌細(xì)胞膜的極化狀態(tài)，導(dǎo)致心律失常發(fā)生〔13〕。此外SHG引起的全身及局部炎癥反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)，使AMI患者更容易發(fā)生急性、亞急性支架內(nèi)血栓、再狹窄及再發(fā)心肌梗死，從而嚴(yán)重影響患者的臨床預(yù)后。本組研究多因素Cox回歸分析顯示在校正了年齡、性別后，SHG是老年AMI患者直接PCI術(shù)后MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，老年AMI患者并發(fā)SHG將明顯影響急診介入再灌注治療的療效，是患者臨床預(yù)后不佳的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，提示對(duì)于出現(xiàn)SHG的老年AMI患者要積極進(jìn)行干預(yù)，目前研究顯示早期優(yōu)化胰島素療法是處理SHG的有效方法〔14〕，但對(duì)老年冠心病患者，如果能早期發(fā)現(xiàn)并積極糾正和改善糖代謝異常，避免AMI時(shí)出現(xiàn)SHG，對(duì)于改善患者的預(yù)后則有更大的臨床意義。

4參考文獻(xiàn)

1Correia LC. Hyperglycemia and risk of acute coronary syndrome—myth or fact〔J〕? Cardiology,2012;121(3):153-5.

2Kosiborod M. Blood glucose and its prognositic implications in patients hospitalized with acute myocardial infarction 〔J〕.Diab Vasc Dis Res,2008;5(4):269-75.

3中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，中國循環(huán)雜志編輯委員會(huì). 急性心肌梗死診斷和治療指南〔J〕.中華心血管病雜志，2001;29(12)：710-25.

4Ndrepepa G,Alger P,Kufner S,etal.ST-segment resolution after primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction〔J〕.Cardiol J,2012;19(1):61-9.

5Kunadian V,Pride YB,Buros JL,etal.Coronary flow reserve varies depending upon the location within the artery it is assessed and the TIMI myocardial perfusion grade:a PROTECT TIMI-30 analysis〔J〕.J Thromb Thrombolysis,2011;32(4):448-52.

6Dungan KM,Braithwaite SS,Preiser JC. Stress hyperglycaemia〔J〕.Lancet,2009;373(9677):1798-807.

7黃武，劉幼碩，王艷姣，等. 胰島素泵強(qiáng)化治療老年危重患者應(yīng)激性高血糖的優(yōu)越性〔J〕.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2007;26(8)：602-3.

8張?jiān)颅偅瑥埲?，李? 血栓抽吸導(dǎo)管在老年人急性心肌梗死治療中的應(yīng)用〔J〕.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2010;29(6)：464-6.

9Esposito K,Nappo F,Marfella R,etal.Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans:role of oxidative stress〔J〕.Circulation,2002;106(16):2067-72.

10Deedwania P,Kosiborod M,Barrett E,etal.Hyperglycemia and acute coronary syndrome:a scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of Council on Nutrition,physical activity,and metabolism〔J〕.Circulation,2008;117(12):1610-9.

11Ravid M,Rachmani R. Diabetes mellitus:the epidemic of the 21th century〔J〕.J Pharm Belg,1999;54(5):130-4.

12Kosuge M,Kimura K,Ishikawa T,etal.Persistent hyperglycemia is associated with left ventricular dysfunction in patients with acute myocardial infarction〔J〕.Circulation,2005;69(1):23-8.

13Marfella R,Nappo F,De Angelis L,etal.The effect of acute hyperglycaemia on QTc duration in healthy man〔J〕.Diabetologia,2000;43(5):571-5.

14Van den Heuvel I,Vanhorebeek I,Van den Berghe G.The importance of strict blood glucose control with insulin therapy in the intensive care unit〔J〕.Curr Diabetes Rev,2008;4(3)：227-33.

〔2013-12-17修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)