朱亞軍，莊志祥，陳　蕾，王　兵

(1.張家港市澳洋醫(yī)院腫瘤中心，江蘇 張家港 215600；2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215004)

替吉奧聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的臨床分析

朱亞軍1，莊志祥2，陳蕾2，王兵1

(1.張家港市澳洋醫(yī)院腫瘤中心，江蘇 張家港 215600；2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215004)

[摘要]目的探討替吉奧聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的療效及毒副反應(yīng)。方法26例晚期胃癌患者接受替吉奧膠囊和周療法紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合化療，每6周為1周期，每周期評(píng)估療效，包括有效率、疾病無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期，同時(shí)評(píng)估化療的毒副反應(yīng)。結(jié)果26例患者中，CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 3例，有效率為34.6%，疾病控制率為88.5%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.0個(gè)月，中位生存期為10.0個(gè)月。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少2例(7.7%)，惡心嘔吐1例(3.9%)和腹瀉1例(3.9%)。結(jié)論替吉奧聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療進(jìn)展期胃癌療好，毒副反應(yīng)輕，可推薦為晚期胃癌尤其是年老體弱患者的治療選擇。

[關(guān)鍵詞]晚期胃癌；替吉奧；紫杉醇脂質(zhì)體；周療法

胃癌是我國(guó)發(fā)病率較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，化療是臨床治療晚期胃癌的主要手段。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究探討了替吉奧聯(lián)合紫杉類藥物治療晚期胃癌的療效，Sakurai等[1]的研究結(jié)果顯示替吉奧與紫杉醇有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合使用能有效增強(qiáng)抗腫瘤的療效。為此，本研究在替吉奧單藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌，探討其療效及毒副反應(yīng)，以期為高齡體弱的晚期胃癌患者選擇安全有效的化療方案。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2010年10月至2012年6月在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科住院的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的26例晚期胃癌患者，其中男16例，女10例；年齡28～70歲，中位年齡53歲；病理類型：低分化腺癌11例，中分化腺癌10例，高分化腺癌5例；21例患者已接受原發(fā)灶切除術(shù)，5例患者沒有接受過(guò)原發(fā)灶手術(shù)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移涉及肝、卵巢、腹膜、骨、肺、鎖骨上及腹膜后淋巴結(jié)。入組患者化療前血常規(guī)、肝功能、腎功能均需符合化療的指征和要求，心電圖無(wú)明顯異常，ECOG評(píng)分≤1分。同時(shí)行胸部、腹部、盆腔CT增強(qiáng)掃描記錄病灶基線水平?；颊咴敿?xì)資料見表1。

表1　26例晚期胃癌患者的一般資料

1.2治療方法26例晚期胃癌患者接受替吉奧膠囊和周療法紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合化療。替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)每次口服40～60 mg·m-2(體表面積<1.25、1.25～1.50、>1.50 m2時(shí)，單次劑量分別為40、50、60 mg·m-2)，每天2次，早晚餐后口服，d1～28；紫杉醇脂質(zhì)體(商品名：力撲素，南京綠葉思科藥業(yè)有限公司)80 mg·m-2，靜脈滴注，d1,8,15,22，每6周為1周期，每周期評(píng)估療效，出現(xiàn)病情進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)時(shí)暫停化療，總周期數(shù)不超過(guò)6。采用電話隨訪，截至?xí)r間為2013年9月30日。

1.3療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按2009年修訂的RECIST 1.1實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率；疾病無(wú)進(jìn)展生存期是指從治療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，總生存期是指從治療開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間；毒副反應(yīng)參照NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度[2-3]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用±s表示，比較采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1療效26例患者接受2～4周期化療，中位周期數(shù)為2.5。2例因Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少而接受替吉奧減量治療。隨訪截止至2013年9月，隨訪時(shí)間8～18個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月。26例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 3例，有效率為34.6%，疾病控制率為88.5%。中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期為6.0個(gè)月，中位生存期為10.0個(gè)月(圖1、2)。

圖1　26例患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.2毒副反應(yīng)主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少2例(7.7%)，惡心嘔吐1例(3.9%)和腹瀉1例(3.9%)。所有毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解或恢復(fù)正常，無(wú)治療相關(guān)的死亡發(fā)生。見表2。

圖2　26例患者的總生存曲線

n(%)

3討論

胃癌為化療中度敏感的惡性腫瘤，臨床研究顯示化療可以延長(zhǎng)晚期胃癌患者的整體生存時(shí)間，其中聯(lián)合化療較單藥化療的療效更顯著[4]。對(duì)于晚期胃癌的一線化療，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的方案，通常采用以5-氟尿嘧啶和鉑類(順鉑或奧沙利鉑)及紫杉類藥物聯(lián)合的兩藥或三藥方案。Kunisaki等[5]報(bào)道的替吉奧聯(lián)合多西他賽治療晚期胃癌的研究結(jié)果顯示，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期分別延長(zhǎng)至8.0個(gè)月及17.3個(gè)月，生存獲益良好。隨后國(guó)內(nèi)學(xué)者也相繼進(jìn)行了替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療胃癌的進(jìn)一步臨床研究，均取得了較滿意的療效[6-7]。

替吉奧是新型的氟尿嘧啶類口服制劑，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按10.41(摩爾比值)組成的復(fù)方制劑；其中替加氟是5-氟尿嘧啶的前體藥物，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-氟尿嘧啶，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長(zhǎng)達(dá)12 h；吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強(qiáng)效抑制劑，能夠阻止5-氟尿嘧啶的降解；奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-氟尿嘧啶的磷酸化，減輕其引起的胃腸道反應(yīng)；替吉奧代謝后能延長(zhǎng)血液和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的藥效時(shí)間，其半衰期為(13.1±3.1)h，滯留時(shí)間為(13.2±1.7)h，從而取得了與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類似的療效[7]。替吉奧無(wú)論單藥還是聯(lián)合治療晚期胃癌，均顯示出了良好的療效和安全性，在亞洲人群中的療效尤為顯著[8-9]。

紫杉醇脂質(zhì)體是紫杉醇的新型制劑，脂質(zhì)體是一種新型的藥物載體，能將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體磷脂雙分子層中，使藥物的溶解性增加，可明顯增加藥物的療效，降低毒副反應(yīng)[10]。紫杉醇脂質(zhì)體因腫瘤新生血管的通透性高而容易從血管滲漏至腫瘤組織，從而具有腫瘤組織及淋巴的靶向性[11]。Xu等[10]通過(guò)紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇治療晚期胃癌的比較觀察，發(fā)現(xiàn)兩者治療后患者的疾病控制率相近，但紫杉醇脂質(zhì)體的胃腸道反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)均顯著減少。Huang等[12]通過(guò)meta分析顯示紫杉醇周療法與3周療法的療效相近，但毒副反應(yīng)更低，耐受性更好。

基于晚期胃癌患者營(yíng)養(yǎng)狀況差和對(duì)化療耐受性差的原因，我們?cè)谔婕獖W和紫杉醇聯(lián)合方案的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，用紫杉醇脂質(zhì)體代替紫杉醇并周療法給藥，在保證療效的前提下，以期減輕化療的毒副反應(yīng)和提高治療的順應(yīng)性。本研究結(jié)果顯示，替吉奧聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療26例晚期胃癌患者的有效率和疾病控制率分別為34.6%和88.5%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期分別為6.0個(gè)月和10.0個(gè)月。我們?cè)谘芯恐杏^察到多數(shù)患者的生活質(zhì)量得到改善，毒副反應(yīng)輕，患者耐受性好，且對(duì)肝、腎功能的損傷輕，更適合老年體弱的晚期胃癌患者使用，值得今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本繼續(xù)臨床研究。

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DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.011

[中圖分類號(hào)]R735.2;R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2015)05-0398-04

作者簡(jiǎn)介：朱亞軍(1976-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的內(nèi)科治療工作。E-mail：zjg.csco@163.com

通信作者：王兵(1966-)，男，博士，教授，主要從事抗腫瘤新生血管形成的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mall: bingwang2002@hotmail.com

(收稿日期：2015-05-05)

S-1 Combined with Weekly Paclitaxel Liposome
Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

Zhu Yajun1,Zhuang Zhixiang2,Chen Lei2,Wang Bing1

(1.DepartmentofOncology,AoyangHospital,Zhangjiagang215600,China;

2.DepartmentofOncology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and toxicities of S-1 combined with weekly paclitaxel liposome chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsTwenty-six patients with advanced gastric cancer were treated with S-1 combined with paclitaxel liposome.Six weeks administration was considered as one cycle.The efficacy including the response rate,the progression-free survival and the overall survival as well as toxicities were evaluated every cycle.ResultsThe response rate was 34.6%,and the disease control rate was 88.5% (CR in the 0 patient,PR in the 9 patients,SD in the 14 patients and PD in the 3 patients).The median progression-free survival and overall survival time was 6.0 and 10.0 months,respectively.The main toxicities were hematological toxicity and gastrointestinal reaction.Grade Ⅲ and Ⅳ toxicities included 2 cases (7.7%) of neutropenia,1 case (3.9%) of nausea and vomiting and 1 case (3.9%) of diarrhea.ConclusionS-1 combined with weekly paclitaxel liposome is effective and well tolerated for patients with advanced gastric cancer.

[Key words]advanced gastric cancer; S-1; paclitaxel liposome; weekly administration