黃金華 崔光淑 張凌 鄭少雄0090北京市中關(guān)村醫(yī)院內(nèi)分泌科300天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

貝前列素鈉聯(lián)合奧美沙坦治療早期糖尿病腎病的療效觀察

黃金華1崔光淑2張凌1鄭少雄1
100190北京市中關(guān)村醫(yī)院內(nèi)分泌科1
300211天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科2

目的：探討貝前列素鈉聯(lián)合奧美沙坦治療早期糖尿病腎病（DN）的療效。方法：收治早期糖尿病腎病患者80例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予奧美沙坦治療，治療組給予奧美沙坦和貝前列素鈉治療。比較兩組療效。結(jié)果：治療后兩組24 h尿微量白蛋白定量、超敏C反應(yīng)蛋白、血漿D-二聚體及血漿纖維蛋白原水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：貝前列素鈉聯(lián)合奧美沙坦治療早期糖尿病腎病能顯著降低尿微量蛋白水平，改善患者的內(nèi)皮功能和纖溶活性，延緩糖尿病腎病。

貝前列素鈉；奧美沙坦；糖尿病腎病

糖尿病是一種慢性病，病程遷延不愈，會(huì)引起一系列并發(fā)癥，其中糖尿病腎?。―N）就是糖尿病引起的微血管病變中一種嚴(yán)重的并發(fā)癥。糖尿病腎病最主要的表現(xiàn)是蛋白尿，已被證實(shí)為腎臟疾病發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿蛋白嚴(yán)重程度能直接反映預(yù)后。糖尿病患者檢出微量白蛋白尿，標(biāo)志著患者已經(jīng)出現(xiàn)了早期腎損害，這部分患者10年后發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)微量白蛋白尿者的10倍。長(zhǎng)期的高糖環(huán)境和多種細(xì)胞因子的參與，使血管內(nèi)皮受損，引起血小板活化或高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致腎小球硬化，腎功能衰退。伴隨糖尿病腎病的進(jìn)展，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，凝血活性亢進(jìn)，有效的治療方法能夠使其減輕。本研究以2型糖尿病合并腎臟病變的患者為研究對(duì)象，觀察貝前列素鈉聯(lián)合奧美沙坦治療早期糖尿病腎病的效果和安全性。

資料與方法

收治早期糖尿病腎病患者80例，以1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，患者同時(shí)具備以下條件：①24 h尿白蛋白排泄率30～200μg/min；②排除原發(fā)性高血壓、原發(fā)性腎小球疾病、腎動(dòng)脈硬化和毒素性藥物引發(fā)的腎小球疾病，排除合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者。80例患者隨機(jī)分為對(duì)照組（35例）和治療組（45 例），對(duì)照組男17例，女18例，年齡（75.2±7.5）歲，病程（8.7±3.1）年；治療組男23例，女22例，年齡（78.3±6.9）歲，病程（7.9±1.2）年。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

治療方法：兩組均給予糖尿病低蛋白飲食等生活方式干預(yù)，進(jìn)行控制血糖、血壓、血脂等常規(guī)治療及對(duì)癥處理，使其血糖、血脂、血壓在治療期間平穩(wěn)并達(dá)標(biāo)。兩組均給予奧美沙坦酯口服，1片/次，1次/d；治療組另外加用貝前列素鈉片40μg/次，3次/d，連續(xù)治療12周。

觀察指標(biāo)：記錄治療前后兩組患者的血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血漿纖維蛋白原（FIB）、血漿D-二聚體（D-dimer）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及24 h尿微量白蛋白（UAlb）水平；記錄患者的不良反應(yīng)（包括胃腸道反應(yīng)、頭暈、頭痛等）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料的描述采用（±s），采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié)果

治療前后兩組患者腎功能和24 h尿微量白蛋白變化：治療前兩組患者的BUN、Scr、UAlb比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者UAlb差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

治療前后兩組患者的血漿FIB、D-dimer、hsCRP水平比較：治療前兩組患者的血漿FIB、D-dimer、hsCRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者上述各指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

討論

約30％的1型糖尿病和20％～50％的2型糖尿病患者會(huì)發(fā)生糖尿病腎病，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因。糖尿病對(duì)腎臟的損害可通過(guò)多條不同途徑實(shí)現(xiàn)，與慢性高血糖所致的糖脂代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、凝血機(jī)制異常以及氧化應(yīng)激反應(yīng)水平顯著升高、炎性因子生成增加對(duì)腎小球損害等多種因素有關(guān)。國(guó)外有研究顯示，即使血糖和血壓控制良好，糖尿病腎病患者最終也會(huì)發(fā)展為腎功能衰竭，但是早期進(jìn)行干預(yù)可以延緩病程甚至逆轉(zhuǎn)病情的進(jìn)展[1]，因此，早期防治具有重要意義。

FIB是肝細(xì)胞合成和分泌的一種重要的凝血因子，因糖尿病腎病體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，F(xiàn)IB升高為其重要特征，改善體內(nèi)血漿黏度和FIB含量對(duì)控制和治療糖尿病腎病有著重要的意義。C-反應(yīng)蛋白是一種經(jīng)典的急性時(shí)相蛋白，大量研究證實(shí)，糖尿病腎病患者體內(nèi)存在著慢性炎性反應(yīng)，并且隨著炎癥的增加，糖尿病腎病發(fā)展的越嚴(yán)重。孟秀娟等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血hsCRP和FIB水平隨糖尿病腎病程度加重而升高[2]。由于炎性因子直接參與了血管內(nèi)膜的損害，直接損傷血管內(nèi)皮，糖尿病患者的血液處于高凝狀態(tài)，血流慢、易形成微血栓，同時(shí)微血管通透性增加，尿蛋白濾過(guò)及排出增多，導(dǎo)致蛋白尿。微量蛋白尿（MAU）標(biāo)志著早期腎損害與全身血管內(nèi)皮功能損傷[3]，是心血管高?；颊甙l(fā)生心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。蛋白的丟失導(dǎo)致低蛋白血癥，肝臟代償性的增加蛋白質(zhì)合成?？鼓蜃蛹袄w溶酶原減少，凝血因子、纖溶酶抑制因子及脂蛋白代償性增加，血小板聚集、黏附和釋放功能增加，血漿膠體滲透壓下降，血液濃縮，腎血流量下降，加重腎灌注不足，腎功能進(jìn)行性惡化。本研究中貝前列素鈉聯(lián)合奧美沙坦治療早期糖尿病腎病，短期內(nèi)取得較好療效。

貝前列腺素屬于前列環(huán)素（PGI2）類似物，可以結(jié)合血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，增加CAMP濃度，抑制Ca2+內(nèi)流及TXA2的生成，抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管，同時(shí)，貝前列腺素鈉可以調(diào)節(jié)血管活性因子的產(chǎn)生與平衡，抑制p3MAPK信號(hào)通路的激活，抑制T2DM氧化應(yīng)激損傷狀態(tài)下引起的炎性因子的生成，減輕炎性損傷，延緩腎纖維化，改善腎功能，從而減緩DN的進(jìn)展[5]。

ROADMAP研究提示，對(duì)于糖尿病伴微量蛋白尿患者，治療與預(yù)防同等重要[6]。ARB類藥物奧美沙坦具有顯著降壓作用，解除腎小球動(dòng)脈的痙攣，使腎血流量增加，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)活性，降低腎小球毛細(xì)血管壓力及腎血管阻力，從而糾正血管高過(guò)濾，有效改善腎小球基底膜通透性，阻礙系膜細(xì)胞增生及小管間質(zhì)纖維化，從而減少蛋白尿。除此之外，ARB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)NF-kB而起到抗炎的作用，對(duì)于腎臟具有較強(qiáng)的保護(hù)作用，奧美沙坦顯著減少蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展并能顯著延緩新發(fā)微量白蛋白尿的時(shí)間，其降低23％的新發(fā)微量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后短期內(nèi)尿MAU均減少，與對(duì)照組相比，治療組的減少更明顯。且兩組在降低血清hsCRP水平及FIB、D-dimer方面有顯著差異，說(shuō)明貝前列素鈉有降低血清hsCRP水平及尿MAU、改善內(nèi)皮功能及微循環(huán)、抑制炎癥、保護(hù)腎臟的作用。

貝前列素鈉常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、顏面潮紅、胃腸道反應(yīng)、出血等，本觀察中僅2例患者服藥后頭痛，但3 d后癥狀消失，無(wú)其他不適反應(yīng)。說(shuō)明該治療方法安全易行，也為早期糖尿病腎病的治療提供了新的選擇。

綜上所述，糖尿病伴微量白蛋白尿患者采用奧美沙坦聯(lián)合貝前列素鈉進(jìn)行治療短期具有顯著的治療效果，主要機(jī)制是奧美沙坦抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），降低腎臟高灌注、高濾過(guò)，同時(shí)可抑制炎癥，延緩糖尿病慢性炎癥的進(jìn)展，聯(lián)合使用貝前列素鈉可以抑制腎臟局部血小板聚集，改善腎臟局部高凝狀態(tài)，極大發(fā)揮了保護(hù)腎臟的作用。但本研究中病例數(shù)少、追蹤時(shí)間短，長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步研究。

[1]Romano N,Mario V,Enrico B,et al.Course of renal function type 2 diabetic patients with abnormalitiesofburnineexcretionrate[J].Diabetes,2000,49（3）：476-484.

[2]孟秀娟.高敏C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原與糖尿病腎病相關(guān)分析[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,6（2）：342-343.

[3]Kim S.Nonalbuminuric proteinuria as a biomarker for tubular damage in early developmentofnephropathywith type2 diabetic patients[J].Diabetes/metabolism research and reviews,2014,30（8）：736-741.

[4]高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿（MAU）的篩查干預(yù)中國(guó)專家共識(shí)[J].中華高血壓雜志,2012,20（5）：423-427.

[5]彭麗.貝前列腺素鈉對(duì)2型糖尿病大鼠腎P38絲裂原蛋白激酶信號(hào)通路的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2012,25（5）：481-485.

[6]Menne J.The randomized olmesartan and diabetesmicroalbuminuria prevention（ROADMAP）observational follow-up study：benefits of RASBlockade with olmesartan treatment are sustained after study discontinuation[J].Journal of the American Heart Association 2014,3（2）：810.

Effectof shell forefrontof sodium combined w ith olmesartan in the treatmentofearly diabetic nephropathy

Huang Jinhua1,CuiGuangshu2,Zhang Ling1,Zheng Shaoxiong1
DepartmentofEndocrine,the Zhongguancun HospitalofBeijing City 1001901
DepartmentofEndocrine,Second Hospital Affiliated to Tianjin MedicalUniversity 3002112

Objective：To investigate the efficacy ofberaprost sodium combined with olmesartan in the treatmentof early diabetic nephropathy.Methods：80 patientswith early DN were randomly divided into two groups.The control group were given olmesartan, and the treatment group were treated with olmesartan and beraprost sodium treatment.The effects of two groupswere compared.Results：The differences of 24 h urinary albumin excretion rate,high sensitive C reactive protein,plasma D two dimer and fibrinogen level after the treatment of two groups were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Beraprost sodium combined with olmesartan in the treatmentof early diabetic nephropathy can decrease the urine protein level significantly,and improve the patientsendothelial function and fibrinolytic activity,todelay the diabetic nephropathy.

Beraprostsodium；Olmesartan；Diabetic nephropathy

表1 兩組患者的治療前后腎功能及尿微量白蛋白水平的比較（±s）

表1 兩組患者的治療前后腎功能及尿微量白蛋白水平的比較（±s）

組別 例數(shù) UAlb（mg/24 h） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 35 126±37.26 105±10.60 6.8±0.37 6.1±1.65 87.4±10.5 79.3±5.1治療組 45 119±10.85 91±10.54 6.6±2.52 4.9±2.08 85.8±6.4 62.5±7.1 t 0.074 2.082 0.322 2.366 0.665 2.082 P 0.941 0.044 0.749 0.063 0.510 0.054

表2 兩組患者的治療前后血漿FIB、D-dim er、hsCRP水平比較（±s）

表2 兩組患者的治療前后血漿FIB、D-dim er、hsCRP水平比較（±s）

組別 例數(shù) FIB（g/L） D-dimer（μg/L） hsCRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 35 3.9±0.54 3.1±0.37 1.7±0.51 0.5±0.42 10.2±2.81 6.8±2.86治療組 45 3.5±0.38 2.9±0.49 1.6±0.75 0.3±0.56 5.9±2.34 10.8±2.14 t 0.149 2.945 0.121 3.168 1.610 1.591 P 0.882 0.045 0.904 0.003 0.030 0.006

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.20.17