胱抑素C對(duì)急性腎損傷早期診斷價(jià)值及與臨床預(yù)后的關(guān)系

楊欣悅錢傳云1

(云南省第一人民醫(yī)院ICU科，云南昆明650032)

摘要〔〕目的探討血清胱抑素C(CysC)水平變化在早期診斷急性腎損傷(AKI)的價(jià)值以及與AKI預(yù)后的關(guān)系。方法收集入住ICU的198例危重患者，分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組為發(fā)生AKI的42例患者，對(duì)照組為未發(fā)生AKI的156例患者。以入住ICU第1個(gè)24 h為起點(diǎn)，觀察至患者在ICU死亡或轉(zhuǎn)出ICU為觀察終點(diǎn)。所有患者每天早晨采血做血CysC和血肌酐(Scr)檢查。采用Cockroft-Gault equation公式估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)。AKI運(yùn)用RIFLE分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。分析不同分期標(biāo)準(zhǔn)的AKI患者CysC與Scr，血CysC與腎小球?yàn)V過(guò)率，Scr與腎小球?yàn)V過(guò)率的相關(guān)關(guān)系，CysC與AKI患者預(yù)后關(guān)系。結(jié)果198例ICU患者中，42例發(fā)生AKI，發(fā)生率21.2%，其中R標(biāo)準(zhǔn)9例，I標(biāo)準(zhǔn)8例，F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)25例；156例非AKI為對(duì)照組。AKI患者的CysC較非AKI顯著升高。AKI患者的CysC與Scr，CysC-1與GFR成顯著線性正相關(guān)。按照CysC和Scr分別診斷AKI，不同程度AKI診斷中位時(shí)間是R標(biāo)準(zhǔn)的中位時(shí)間為2.5 d和3 d(P<0.05)，I標(biāo)準(zhǔn)的中位時(shí)間為3.5 d和5 d(P<0.05)，F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的中位時(shí)間為5 d和6 d(P<0.05)；當(dāng)以Scr升高≥150%作為AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，ROC分析顯示曲線下面積(AUC)為0.978(95%可信區(qū)間O.960～1.006)，血清CysC在AKI診斷上準(zhǔn)確性高；AKI病人血清CysC水平較對(duì)照組患者明顯升高(P<0.01)；在AKI的不同分期標(biāo)準(zhǔn)中，血清CysC與Scr、(CysC)-1與GFR呈顯著線性正相關(guān)(P<0.01)；Logistic回歸分析顯示血清CysC和Scr與AKI患者死亡率無(wú)關(guān)(P>0.05)；ROC分析表明CysC和Scr不能預(yù)測(cè)AKI病人的死亡和存活情況(P>0.05)。結(jié)論CysC在AKI的診斷時(shí)間上較Scr早，可作為AKI早期檢測(cè)指標(biāo)，CysC升高與AKI的嚴(yán)重程度緊密相關(guān)，Cys C與AKI患者的預(yù)后無(wú)關(guān)，不能預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。

關(guān)鍵詞〔〕急性腎損傷；胱抑素C

中圖分類號(hào)〔〕R6〔

通訊作者：錢傳云(1961-)，男 ，博士，主任醫(yī)師，主要從事多臟器功能障礙方面的研究。

1昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)部急診科

第一作者：楊欣悅(1970-)，女,碩士，主治醫(yī)師，主要從事ICU耐藥菌監(jiān)測(cè)方面的研究。

目前臨床上常用血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)反映腎小球?yàn)V過(guò)功能診斷急性腎損傷(AKI)，具有一定的局限性〔1,2〕。現(xiàn)行的根據(jù)Scr和尿量指標(biāo)作為診斷AKI的標(biāo)準(zhǔn)，不能早期診斷，也不能提供早期治療依據(jù)〔3〕。胱抑素C(CysC)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由體內(nèi)有核細(xì)胞恒定產(chǎn)生，其在人體組織中表達(dá)穩(wěn)定，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管上皮細(xì)胞不分泌也不重吸收，是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的理想指標(biāo)〔4〕。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)低、血CysC濃度高，血CysC濃度可反映危重癥患者AKI的嚴(yán)重程度。有研究還發(fā)現(xiàn)CysC和GFR呈負(fù)相關(guān)〔5〕。本研究通過(guò)探討CysC在AKI的早期診斷價(jià)值及與AKI預(yù)后的關(guān)系，為早期診斷及治療AKI提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1對(duì)象收集我院2011年9～12月ICU的198例危重患者，排除慢性腎臟病者。年齡60～79〔平均(64.6±13.7)〕歲，以患者入住ICU第1個(gè)24 h為起點(diǎn)，觀察至患者在ICU死亡或病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)出ICU為觀察終點(diǎn)。42例AKI患者，其中R標(biāo)準(zhǔn)9例，I標(biāo)準(zhǔn)8例，F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)25例；156例腎功能正常者為對(duì)照組，每例病人抽血5 ml/d，做生化檢查，CysC和Scr檢查。

1.2AKI的診斷及分期AKI按急性透析質(zhì)量倡議(ADQI)的RIFLE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷〔3〕，R標(biāo)準(zhǔn)：Scr升高≥150%，I標(biāo)準(zhǔn)：Scr升高≥200%，F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：Scr升高≥300%或Scr≥355 μmol/L，L標(biāo)準(zhǔn)：腎功能喪失持續(xù)4 w以上；E標(biāo)準(zhǔn)：終末期腎臟病，腎功能喪失持續(xù)3個(gè)月以上。同時(shí)AKI也按CysC升高≥50%、CysC升高≥100%和CysC升高≥200%基礎(chǔ)值的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。分別以每例病人入院第1天的血肌酐和CysC水平作為基線資料；在隨后的追蹤期間，以血肌酐升高達(dá)到基礎(chǔ)值的≥50%、≥100%和≥200%的第一天分別作為以Scr為基礎(chǔ)的診斷AKI的R標(biāo)準(zhǔn)、Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)和F標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間。同理，以CysC升高達(dá)到基礎(chǔ)值的≥50%、≥100%和≥200%的第一天分別作為以CysC為基礎(chǔ)的診斷AKI的R標(biāo)準(zhǔn)、I標(biāo)準(zhǔn)和F標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間。在所有危重病人AKI的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)中，以AKI最嚴(yán)重的階段診斷AKI病人。采用酶法測(cè)定血肌酐， CysC采用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法檢測(cè)，GFR估計(jì)，Coekroft-Gault equation=(140-年齡)×Wt×0.85(女性)/72×Scr。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)關(guān)系和一元線形回歸分析、ROC曲線分析。應(yīng)用ROC曲線和Logisitic回歸分析。

2結(jié)果

2.1危重患者AKI發(fā)生率198例患者中，其中42例(21.2%)發(fā)生AKI，其中R標(biāo)準(zhǔn)9例(21.4%)，I標(biāo)準(zhǔn)8例(19.0%)，F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)25例(59.5%)；死亡9例(21.4%)，存活33例(78.6%)。9例R標(biāo)準(zhǔn)、8例I標(biāo)準(zhǔn)、25例F標(biāo)準(zhǔn)的AKI病人，其血CysC、血Scr分別為(1.56±0.21)mg/L、(154.71±21.36)μmol/L,(2.42±0.24)mg/L、(182.29±25.41)μmol/L,(3.94±1.07)mg/L、(345.21±128.14)μmol/L。

2.2AKI患者的Scr、CysC的變化42例AKI病人，Scr和Cys C〔(63.59±19.39)μmol/L,(0.82±0.28)mg/L〕均較非AKI病人〔(207.16±139.27)μmol/L,(2.83±1.47)mg/L〕顯著升高(P<0.01)。

2.3不同AKI分期標(biāo)準(zhǔn)的患者中血CysC與Scr、GFR的相關(guān)關(guān)系17例AKI R、I標(biāo)準(zhǔn)患者與25例F標(biāo)準(zhǔn)患者，其血CysC和Scr呈明顯線性關(guān)系(r1=0.623，r2=0.683，均P<0.01)，CysC-1與估算的GFR呈顯著線性關(guān)系(r1=0.697，r2=0.786，均P<0.01)。見(jiàn)圖1～圖4。

圖1　R、I標(biāo)準(zhǔn)CysC與 Scr的相關(guān)關(guān)系

圖2　R、I標(biāo)準(zhǔn)CysC-1與 GFR相關(guān)關(guān)系

圖3　F標(biāo)準(zhǔn)CysC與 血肌酐的相關(guān)關(guān)系

圖4　FLE標(biāo)準(zhǔn)CysC-1與 GFR相關(guān)關(guān)系

2.4CysC在AKI早期預(yù)測(cè)作用分別以42例AKI病人入住ICU的Scr和CysC作為基線資料，按照AKI的RIFLE分期標(biāo)準(zhǔn)，其中9例達(dá)到R標(biāo)準(zhǔn)，8例達(dá)到I標(biāo)準(zhǔn)，25例達(dá)到F標(biāo)準(zhǔn)。CysC和Scr分別診斷R標(biāo)準(zhǔn)的中位時(shí)間為2.5 d(1～4 d)和3 d(1～7 d)，CysC和Scr分別診斷I標(biāo)準(zhǔn)的中位時(shí)間為3.5 d(1～14 d)和5 d(2～11 d)，CysC和Scr分別診斷F標(biāo)準(zhǔn)的中位時(shí)間為5 d(2～23 d)和6天(5～23 d)，兩者的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。CysC在AKI診斷中的價(jià)值按照RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，以Scr升高150%作為AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，由ROC分析可看出CysC在AKI診斷中曲線下面積為0.978，當(dāng)分界點(diǎn)為1.41時(shí)敏感性為91.5%，特異性為95.3%。見(jiàn)圖5。

按照ROC分析曲線當(dāng)以血CysC預(yù)測(cè)AKI病人死亡情況時(shí)曲線下面積0.720，95%CI(0.592～0.848)(P>0.05)；Scr曲線下面積接近0.500，95%CI(0.345～0.655)(P>0.05)，說(shuō)明用CysC和Scr預(yù)測(cè)AKI患者死亡情況效果差。把AKI患者CysC、Scr、年齡放入回歸方程進(jìn)行Logistic回歸，分析證實(shí)CysC與AKI病人ICU 28 d死亡率無(wú)關(guān)。見(jiàn)圖6。

圖5　CysC在AKI診斷中的ROC曲線

圖6　CysC和Scr在AKI死亡預(yù)測(cè)中的ROC曲線

3討論

近年來(lái)AKI在ICU重癥患者中的發(fā)生率呈逐漸上升趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)AKI在重癥患者中的發(fā)生率為10%～60%〔6〕，是影響重癥患者病死率的疾病之一。另外AKI患者死亡率高達(dá)65%〔7〕，有15%的AKI患者離開(kāi)ICU時(shí)仍存在腎功能損害，AKI患者合并腎外器官衰竭數(shù)目越多，病死率越高。以往診斷AKI的方法是測(cè)定Scr和BUN，但Scr值在AKI時(shí)并不能真實(shí)反映腎功能，血(肌酐、尿素氮)和尿(管型、濾過(guò)鈉排泄分?jǐn)?shù))標(biāo)志物對(duì)AKI的早期診斷缺乏敏感性與特異性，治療延遲，臨床療效差〔6〕。 AKI的治療和預(yù)后需要早期檢測(cè)生物標(biāo)志物，這對(duì)降低病死率具有重大臨床意義。

CysC是1984年從血清中分離出來(lái)的一種新型的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，相對(duì)分子質(zhì)量為13 559，含有120個(gè)氨基酸殘基，無(wú)組織特異性，是一種非糖基化的橢圓形小分子蛋白〔2〕，目前該分子的檢測(cè)方法已趨成熟，能以較為統(tǒng)一的數(shù)值進(jìn)行比較。它在檢測(cè)中具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：如不被腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血和分泌，可自由通過(guò)腎小球基底膜，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)〔8〕，CysC產(chǎn)生率恒定對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響很小，腎臟是惟一清除循環(huán)中CysC的器官，CysC濃度主要決定于GFR，成為評(píng)價(jià)GFR的指標(biāo)。此外，常規(guī)的標(biāo)本儲(chǔ)存條件，標(biāo)本的凍融，AKI的病因?qū)τ贑ysC的檢測(cè)影響不大〔9〕。因此，CysC是針對(duì)AKI早期比Scr更準(zhǔn)確、敏感地反映腎功能的變化指標(biāo)，其評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能診斷效能優(yōu)于Scr。

本研究結(jié)果說(shuō)明運(yùn)用CysC診斷AKI的準(zhǔn)確性高。CysC能敏感反映GFR，并認(rèn)為CysC能作為AKI的診斷方法。ROC曲線分析進(jìn)一步證實(shí)CysC比肌酐更準(zhǔn)確、敏感反映GFR。在本研究中CysC可以反映腎功能急劇變化，可作為AKI的診斷指標(biāo)。在AKI的診斷中，CysC比Scr更敏感反映GFR在短時(shí)間內(nèi)輕至中度損傷，能較Scr更早檢測(cè)AKI〔10,11〕。

4參考文獻(xiàn)

1李穎，周紅衛(wèi).不同劑量日間CRRT對(duì)重癥肺炎合并急性腎損傷患者免疫功能的影響〔J〕.廣西醫(yī)學(xué)，2011;33(5)：576-8.

2Mataloun SE，Maehado FR，Senna AP,etal．Incidence，risk factors and prognostic factors of acute renal failure in patients admitted to an intensive care unit〔J〕.Braz J Med Biol Res，2006;39(10)：1339-47.

3Hoste EA，Clermont G,Kersten A，etal.RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients：a cohort analysis〔J〕.Crit Care,2006;10(3)：R73.

4季大璽.對(duì)急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)及血液凈化治療的新認(rèn)識(shí)〔J〕.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014;15(2)：95-6.

5Ricci Z，Cruz D，Ronco C.The RIFLE criteria and mortality inacute kidney injury:a systematic review〔J〕.Kidney Int，2010;73(5)：538-46.

6Parikh CR,Devarajan P.New biomarkers of acute kidney injury〔J〕.Crit Care Med，2010;36(4)：S159-65.

7李亞輕，趙鶴齡.老年人急性腎損傷研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014;34(8)：2306-8.

8蔡曉燕，林聯(lián)鐸，馮裕董，等.急性腎損傷RIFLE與AKIN標(biāo)準(zhǔn)在重度燒傷患者中的對(duì)比研究〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013;29(19):3191-3.

9張近波，張小樂(lè)，許國(guó)斌，等.RIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN標(biāo)準(zhǔn)診斷急性腎損傷的對(duì)比研究〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011;14(7)：734-6.

10段紹斌，劉慶，潘鵬，等.RIFLE和AKIN標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)價(jià)住院急性腎損傷患者病死率及其相關(guān)危險(xiǎn)因素中的應(yīng)用〔J〕.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013;38(12)：1243-52.

11韋琪，孔宙，黃育強(qiáng)，等.血清胱抑素C與血清肌酐在急性腎損傷早期診斷及預(yù)后評(píng)估價(jià)值的臨床研究〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013;19(11)：1530-2，1535.

〔2013-12-17修回〕

(編輯袁左鳴)