老年重癥感染患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素的療效及安全性

鄧晰明樊俊紅1汪華學(xué)趙飛鄒琪

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，安徽蚌埠233000)

摘要〔〕目的探析萬(wàn)古霉素治療老年重癥感染患者的臨床療效和安全性。方法觀察34例老年重癥感染患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療后的臨床有效率、細(xì)菌清除率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的肝、腎功能指標(biāo)。結(jié)果萬(wàn)古霉素治療總有效率為85.3%，細(xì)菌清除率76.4%，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%，治療前后肝、腎功能指標(biāo)無(wú)顯著變化(P>0.05)。結(jié)論萬(wàn)古霉素治療敏感細(xì)菌引起的老年重癥感染效果顯著，相對(duì)安全，但治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)肝腎功能。

關(guān)鍵詞〔〕萬(wàn)古霉素；重癥感染；不良反應(yīng)；腎毒性

中圖分類號(hào)〔〕R45；R592〔

基金項(xiàng)目：安徽省“十二五”臨床重點(diǎn)培育?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目(No.01P44)

1蚌埠市第三人民醫(yī)院

第一作者：鄧晰明(1974-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事危重病醫(yī)學(xué)研究。

老年人多合并多種內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，身體功能下降，合并重癥感染者容易并發(fā)其他器官功能衰退〔1〕，安全有效的抗感染治療至關(guān)重要。目前，萬(wàn)古霉素是治療腸球菌嚴(yán)重感染和耐甲氧西林金黃色葡萄萄球菌(MRSA)感染的首選藥物〔2〕，但其不良反應(yīng)明顯，可能發(fā)生耳毒性和腎毒性。本研究旨在探討萬(wàn)古霉素治療老年重癥感染患者的有效性及安全性。

1資料和方法

1.1一般資料2009年1月至2013年3月我院ICU老年重癥感染患者34例,男21例，女13例，年齡66～81〔平均(72.4±4.8)〕歲；急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE)Ⅱ 12～31分，平均(20.41±5.01)分。入選標(biāo)準(zhǔn)：病原菌培養(yǎng)確定為革蘭陽(yáng)性(G+)球菌且對(duì)萬(wàn)古霉素敏感者。排除標(biāo)準(zhǔn)：已有嚴(yán)重肝、腎功能損害者；既往對(duì)萬(wàn)古霉素過(guò)敏或出現(xiàn)過(guò)明顯毒副作用者。入選患者中慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)伴感染22例，重癥肺炎6例，腦外傷后顱內(nèi)感染3例，腹腔感染2例，導(dǎo)管相關(guān)性血流感染1例。

1.2治療方法抗感染治療：采用萬(wàn)古霉素(商品名穩(wěn)可信，批號(hào)：H20074018，廠家：美國(guó)禮來(lái)公司)。應(yīng)用萬(wàn)古霉素前即已存在腎功能指標(biāo)輕度異常，或年齡>75歲者共18例，用藥前均按照Cockeroft-Gault公式測(cè)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，并根據(jù)Ccr值按照藥品說(shuō)明書確定給藥劑量，每次劑量為0.35～0.8 g，平均(0.61±0.13)g，溶于5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 ml中，緩慢靜脈滴注，持續(xù)超過(guò)1 h，每12 h用藥1次。其余16例，每次1.0 g，每12 h用藥1次。療程10～14 d，平均(11.79±1.57)d。用藥前后均檢查患者的血、尿常規(guī)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、胱抑素C和肝功能等指標(biāo)，用藥過(guò)程中每天監(jiān)測(cè)患者尿量，不定期監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)。除抗感染治療外，均給予維持呼吸、循環(huán)功能，營(yíng)養(yǎng)支持，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等綜合治療，治療過(guò)程中避免使用其他損害腎功能的藥物。

1.3療效觀察按照患者癥狀、體征、細(xì)菌病原學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合數(shù)據(jù)確定療效，分為無(wú)效、進(jìn)步、顯效和痊愈〔3〕。無(wú)效：用藥72 h后病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重；進(jìn)步：體溫、癥狀、體征和細(xì)菌學(xué)檢查好轉(zhuǎn)；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室及病原學(xué)檢查，尚有一項(xiàng)未完全恢復(fù)；痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常。有效率是顯效和痊愈百分比。細(xì)菌清除率采用痰培養(yǎng)法評(píng)價(jià)，細(xì)菌學(xué)療效：清除為治療結(jié)束時(shí)培養(yǎng)陰性；未清除為治療結(jié)束時(shí)培養(yǎng)仍陽(yáng)性；部分清除為2種以上致病菌中有1種被清除；替換為治療結(jié)束時(shí)原致病菌消失，但培養(yǎng)出新的致病菌。

1.4不良反應(yīng)觀察用藥過(guò)程中密切觀察有無(wú)皮疹、聽(tīng)力下降、腎毒性等不良反應(yīng)。尤其注意觀察腎毒性，每天監(jiān)測(cè)尿量，頻繁復(fù)查腎功能。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1臨床療效經(jīng)萬(wàn)古霉素治療，無(wú)效2例，進(jìn)步3例，顯效19例，痊愈10例，總有效率為85.3%。其中1例死亡，系肺癌晚期合并阻塞性肺炎、冠心病、高血壓和2型糖尿病，死于多器官衰竭。

2.2致病菌和細(xì)菌清除率治療前標(biāo)本均培養(yǎng)出G+球菌，其中痰標(biāo)本28份，腦脊液標(biāo)本3份，腹腔引流液標(biāo)本2份，全血標(biāo)本1份。共6種致病菌，MRSA 9例，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)4例，屎腸球菌7例，糞腸球菌10例，草綠色鏈球菌和人葡萄球菌各2例。治療結(jié)束后26例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，8例痰培養(yǎng)結(jié)果替換為G-細(xì)菌，細(xì)菌清除率為76.4%。

2.3安全性患者總不良反應(yīng)率是5.9%(2例)，皮疹1例，給予抗過(guò)敏藥物治療后消退；腎毒性(當(dāng)基礎(chǔ)肌酐水平<265.2 μmol/L時(shí)，肌酐升高超過(guò)44.2 μmol/L)1例，發(fā)生于用藥后第5天，無(wú)尿量減少、水腫等臨床表現(xiàn)，立即根據(jù)Ccr調(diào)整劑量，并給予還原型谷胱甘肽等保護(hù)腎臟治療后腎功能指標(biāo)自行恢復(fù)。治療前后總體腎功能指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。根據(jù)CCr調(diào)整劑量者，治療前后腎功能指標(biāo)、Ccr均無(wú)顯著變化(P>0.05)，見(jiàn)表2。治療前后肝功能均正常。未觀察到粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、脫落性皮炎、聽(tīng)力損失等毒副作用。

表1　治療前后腎功能比較

表2　根據(jù)CCr調(diào)整劑量者治療前后腎功能比較 ± s)

3討論

萬(wàn)古霉素屬三環(huán)糖肽類抗生素，1958年獲FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，用于治療各種G+菌所致感染，特別適用于耐MRSA或耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)所致的嚴(yán)重感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肺部感染、膿胸、腹膜炎、腦膜炎等。此外也可用于對(duì)青霉素類過(guò)敏患者的嚴(yán)重G+菌所致感染。目前研究認(rèn)為，萬(wàn)古霉素殺菌機(jī)制主要有〔4〕：①抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽鏈合成的第二步，與五肽末端氨基酸分子結(jié)合阻斷轉(zhuǎn)肽交叉連接，轉(zhuǎn)糖作用發(fā)生障礙；②影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性；③抑制細(xì)菌RNA的合成。三重殺菌機(jī)制同時(shí)作用，使細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥，2011年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)顯示：MRSA、MRCNS、鏈球菌屬對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性仍為99.3%～100%，腸球菌屬敏感性為96%～97.1%〔5〕。國(guó)外文獻(xiàn)推薦萬(wàn)古霉素為治療MRSA感染的一線用藥〔6～9〕。

然而，萬(wàn)古霉素的副作用，尤其是腎毒性、耳毒性，限制了其臨床應(yīng)用。目前認(rèn)為，產(chǎn)生毒副作用的因素主要有兩方面：一是由于制劑中的雜質(zhì)引起〔10〕。隨著生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，萬(wàn)古霉素制劑純度不斷提高，常規(guī)劑量(15 mg/kg，q12 h)給藥時(shí)腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)在臨床用藥中發(fā)生很少〔11〕。前瞻性研究已證明，由于萬(wàn)古霉素藥物純度的提高，腎毒性的發(fā)生率是很低的，平均發(fā)生率是5%，而且即使發(fā)生，病情也較輕。更有薈萃分析認(rèn)為萬(wàn)古霉素的腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率僅為1.47%〔12〕。第二，萬(wàn)古霉素是水溶性大分子物質(zhì)，主要以原形從腎小球?yàn)V出，其血清半衰期與腎功能密切相關(guān)〔13〕。如在體內(nèi)蓄積，可引起毒副反應(yīng)。在腎功能正常的成人體內(nèi)，萬(wàn)古霉素血清半衰期是6 h，但在腎功能不全患者的體內(nèi)，半衰期顯著延長(zhǎng)，約為7.5 h〔14〕。而對(duì)于老年患者，其腎血流量低至年輕人的40%～50%〔15〕，腎小球?yàn)V過(guò)率幾乎下降一半〔16〕，盡管血肌酐仍處于正常值的上限，但Ccr已經(jīng)明顯低于正常值，表明腎功能已經(jīng)受到影響，若患者合并高血壓、冠心病或糖尿病等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，腎功能更會(huì)明顯受損，將會(huì)嚴(yán)重影響萬(wàn)古霉素的清除。Sanchez等〔17〕對(duì)114例患者進(jìn)行萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)研究，說(shuō)明萬(wàn)古霉素在老年人體內(nèi)分布更廣，清除更慢。同時(shí)，重癥患者急性期血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，血供優(yōu)先向腦、心臟、肺臟等重要臟器分布，腎臟血流減少，加之病原菌毒素、機(jī)體免疫復(fù)合物形成以及復(fù)雜藥物治療的毒性作用引起腎臟功能受損，可能出現(xiàn)腎臟對(duì)藥物的清除減低，藥物在體內(nèi)蓄積。因此，對(duì)于老年重癥患者，應(yīng)用萬(wàn)古霉素的過(guò)程中，可能更易出現(xiàn)藥物蓄積而導(dǎo)致毒副作用發(fā)生。

本文及時(shí)根據(jù)患者的Ccr調(diào)整了劑量及用藥間隔，并密切監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)，經(jīng)處理后腎功能自行恢復(fù)，說(shuō)明腎功能損害確實(shí)與萬(wàn)古霉素有關(guān)，但癥狀輕微，可逆。對(duì)于老年患者，根據(jù)Ccr確定用藥劑量和用藥時(shí)間間隔是有益的。

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〔2014-07-13修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)