楊文慶，李淑閩，吳小華，黃嫻，毛文珍

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建福州350003）

知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發(fā)育41例

楊文慶，李淑閩，吳小華，黃嫻，毛文珍

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建福州350003）

目的觀察知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發(fā)育的臨床療效。方法對2009年1月—2013年12月在我院兒科生長發(fā)育?？凭驮\的41例單純性乳房早發(fā)育患兒采用知柏地黃丸合大補陰丸進行治療，并與同期不愿接受治療的49例對照組進行比較，觀察乳房發(fā)育變化情況。結(jié)果治療3個月和6個月后治療組有效率為87.8%和95.1%，對照組為26.5%和57.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發(fā)育療效確切。

女童乳房早發(fā)育；陰虛火旺癥；知柏地黃丸；大補陰丸

性早熟是兒科最常見的內(nèi)分泌疾病之一，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。兒童性早熟是指女童8歲、男童9歲前呈現(xiàn)性發(fā)育征象，即出現(xiàn)第二性征，可分為真性、假性和部分性性早熟，而單純性乳房早發(fā)育為部分性性早熟中最多見的類型。部分單純性乳房發(fā)育病例最終會轉(zhuǎn)化為真性性早熟［1，2］，從而影響其最終身高。中醫(yī)藥治療這類疾病有整體優(yōu)勢，療效肯定，價格低廉，且無明顯毒副作用，已在臨床廣泛使用。筆者近年來應(yīng)用知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發(fā)育41例，取得滿意效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2007年頒布的《中樞性（真性）性早熟診治指南》［3］：發(fā)病年齡＜8歲、孤立性單側(cè)或雙側(cè)乳房發(fā)育、不伴乳頭和乳暈發(fā)育、也無乳暈色素增深、無青春期身高突增、體質(zhì)量及身高在正常同齡兒范圍內(nèi)、發(fā)育期不進展，同時符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗促性腺激素峰值不符合中樞性（真性）性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②雌激素（E2）、促黃體生成素（LH）的基礎(chǔ)值處于青春前期水平，骨齡、性腺B超（卵巢、子宮及腎上腺）及頭顱MRI結(jié)果正常；③排除其它乳房發(fā)育的病因：外周性性早熟、外源性雌激素攝入、乳腺局部增生性疾病等。乳房發(fā)育分期按Tanner標(biāo)準(zhǔn)。GnRH激發(fā)試驗采用戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司）2.5μg／kg（最大劑量100μg）靜脈注射，于注射后30min和60min用化學(xué)發(fā)光法測定血清LH和FSH水平。骨齡評估依據(jù)《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)CHN法》［4］進行骨齡測評。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科學(xué)》［5］制定陰虛火旺證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：乳核早出現(xiàn)，五心煩熱，潮熱盜汗；次癥：顴紅，大便干結(jié)，煩躁易怒；舌脈：舌紅無苔或少苔，脈細數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)陰虛火旺證辨證標(biāo)準(zhǔn)；患兒為女童；未接受過相關(guān)治療。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)治療后未按規(guī)定服藥、中途換藥或加藥者；病例入組后脫落失訪者。

1.5 一般資料選擇我院2009年1月-2013年12月在兒科生長發(fā)育專科就診的單純性乳房早發(fā)育患兒90例，以接受知柏地黃丸合大補陰丸治療的41例為治療組，同期不愿接受治療的49例為對照組。2組所有患兒均符合單純性乳房早發(fā)育診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)陰虛火旺證辨證標(biāo)準(zhǔn)。2組初診時的一般資料比較見表1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有病例均未見陰毛發(fā)育。

表1 2組一般資料比較（x±s）

1.6 治療方法治療組口服知柏地黃丸（濃縮丸，蘭州佛慈制藥股份有限公司），8粒／次，每日2次；大補陰丸（上海雷允上封浜制藥有限公司），每次6 g，每日2次。療程6個月。對照組未予任何治療。

1.7 觀察指標(biāo)2組患兒分別于3個月、6個月后進行門診隨訪，觀察第二性征變化及乳核消退情況，復(fù)查治療6個月后的骨齡。對部分乳核繼續(xù)增大的患兒再次行GnRH激發(fā)試驗，以鑒別是否轉(zhuǎn)化為真性性早熟。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料屬正態(tài)分布以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 療效評定標(biāo)準(zhǔn)本病國內(nèi)尚無統(tǒng)一的臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)，主要觀察乳核變化以判定療效［6］，顯效：乳核消失；有效：乳核腫塊縮??；無效：乳核無縮小，甚至增大。

2.2 2組療效比較2組療效比較見表2，治療3個月及6個月后2組療效比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療6個月后，無效病例中對照組有8例確診為中樞性性早熟，治療組有1例確診為中樞性性早熟。就轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟例數(shù)而言，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組療效比較

2.3 2組骨齡監(jiān)測治療6個月后復(fù)查骨齡。治療組骨齡為（6.77±1.90）歲，對照組骨齡為（7.83± 2.82），2組骨齡變化比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組中9例轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟的骨齡進展快，6個月復(fù)查時骨齡增加（1.02±0.12）歲。

2.4 2組不良反應(yīng)情況觀察過程中治療組有3例出現(xiàn)陰毛發(fā)育，對照組有1例出現(xiàn)陰毛發(fā)育，均屬Tanner分期II期，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

單純性乳房早發(fā)育是兒童性早熟的一種特殊類型，其發(fā)病機理被認為與下丘腦分泌GnRH脈沖少、FSH對其反應(yīng)顯著以及乳腺組織對雌二醇敏感性增加有關(guān)［2］。單純性乳房早發(fā)育并非都是自限性的，國外的研究發(fā)現(xiàn)PT患兒轉(zhuǎn)化為CCPP的轉(zhuǎn)化率為14.0%～18.4%［7］。國內(nèi)學(xué)者朱順葉等［1］縱向分析151例單純性乳房早發(fā)育的轉(zhuǎn)歸，發(fā)現(xiàn)其中31例轉(zhuǎn)化為完全性中樞性性早熟，其轉(zhuǎn)化率高達20.5%，所以提前干預(yù)是必要的。本研究中沒有干預(yù)的對照組經(jīng)過半年的隨訪，有16.3%的患兒轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，與國外報道一致，稍低于國內(nèi)報道，可能是由于隨訪時間不夠。干預(yù)組的轉(zhuǎn)化率低于對照組，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本數(shù)少及觀察時間短有關(guān)。

由于治療性早熟的促性腺激素釋放激素類似物價格昂貴，加上家長對此類藥物毒副作用的顧慮，目前單純性乳房早發(fā)育主要應(yīng)用中藥治療。中醫(yī)認為，兒童性早熟的主要病機為腎陰虛而相火旺［5］，根據(jù)性早熟女童病機，應(yīng)采用“滋腎陰、瀉相火”的方法。知柏地黃丸及大補陰丸是古代滋陰降火名方，其中知母、黃柏、牡丹皮平相火而保真陰；熟地黃滋陰，龜板潛陽，山藥收攝脾經(jīng)，茯苓淡滲脾濕，澤瀉宣泄腎濁。研究［8］表明此類中藥可使下丘腦的促性腺激素釋放激素、垂體的卵泡刺激素、黃體生成素的基因表達水平顯著下調(diào)，合成及分泌相關(guān)激素明顯減少；同時能明顯抑制下丘腦-垂體-生長軸及成骨細胞的功能活動，延緩骨骼的成熟，防止骨骺過早融合并改善最終身高。本研究顯示：知柏地黃丸合大補陰丸能使發(fā)育的乳房縮小乃至消退。此外，本研究組采用國家體委頌布的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)CHN骨齡評估法，可以比較客觀地精確評估骨齡，能敏感反映研究對象半年時間骨齡的變化。本研究結(jié)果顯示治療組的骨齡進展慢于對照組，從而可能有利于改善最終身高。研究中同時發(fā)現(xiàn)：2組均有個別患兒出現(xiàn)陰毛發(fā)育，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與這些患兒腎上腺功能啟動有關(guān)。治療組出現(xiàn)陰毛發(fā)育的比例高于對照組，需引起臨床重視，這是否與中藥的使用有關(guān)，需更多的臨床觀察來證實。

本研究顯示：知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房發(fā)育，療效確切，且無明顯不良反應(yīng)，且不用煎煮，服用方便，易為家長及小兒接受，依從性高，值得臨床推廣應(yīng)用。當(dāng)然，本研究為回顧性對照研究，病例的選擇難免存在一定的偏倚，故更確切的結(jié)論需進一步開展大樣本的隨機對照研究來證實。

［1］朱順葉，杜敏聯(lián)，林愛華.單純性乳房早發(fā)育向完全性中樞性性早熟轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素分析［J］.中國實用兒科雜志，2008，23（3）：174-176.

［2］顏純，王慕逖.小兒內(nèi)分泌學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：307.

［3］中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中樞性（真性）性早熟診治指南［S］.中華兒科雜志.2007，45（6）：426-427.

［4］中華人民共和國體育運動委員會.中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)CHN法［M］.北京：人民體育出版社，1992：1-23.

［5］汪受傳.中醫(yī)兒科學(xué)［M］.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002：181.

［6］俞建.中醫(yī)藥治療女童性早熟68例隨機雙盲對照試驗［J］.中醫(yī)雜志，2005，46（7）：516-519.

［7］Pasquino AM，Pucarelli I，Passeri F，et al.Progression of premature thelarche to central precocious puberty［J］.J Pediatr，1995，126（1）：11-14.

［8］蔡德培，陳伯英，張煒，等.中藥調(diào)整性早熟兒童青春發(fā)育進程的機制研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2006，4（2）：166-174.

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1000-338X（2015）04-0018-02