強的松聯(lián)合孟魯司特及小劑量茶堿緩釋片治療支氣管哮喘急性發(fā)作的臨床觀察*

陳瑞芳曾育輝向海卿

(廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診科，廣東 廣州510080)

摘要：目的探討強的松片聯(lián)合孟魯司特及小劑量茶堿緩釋片口服治療成人支氣管哮喘中度急性發(fā)作的療效。方法90例哮喘中度急性發(fā)作患者隨機分成實驗組、對照組各45例。兩組患者均于接診第1天予氨茶堿0.25 g加入250 ml的5%葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注 1次及甲基強的松龍40 mg加入100 ml的0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行靜脈滴注 1次；每日霧化吸入可必特液2.5 ml/次，2次/d。實驗組，30 mg強的松片每日頓服、孟魯司特10 mg每晚1次口服及茶堿緩釋片0.1 q 12 h；對照組，30 mg強的松片每日頓服及孟魯司特10 mg每晚1次口服。兩組均治療7天。比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果(1)實驗組治療后總有效率為97.8%；對照組治療后總有效率為82.2%。實驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；(2)實驗組臨床癥狀及體征緩解的時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0. 05)；(3)兩組治療期間未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論強的松片聯(lián)合孟魯司特及小劑量茶堿緩釋片口服治療成人支氣管哮喘中度急性發(fā)作療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：支氣管哮喘；強的松；孟魯斯特；茶堿緩釋片；急性發(fā)作

ClinicalObservationofPrednisonecombinedwithMontelukastandsmall-doseTheophyllinesustained-releasetabletsfortreatmentofAcuteExacerbationofBronchialAsthma

CHEN Rui-fang ZENG Yu-hui XIANG Hai-qing

(TheFirstAffiliatedHospitalofGuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510080，China)

Abstract:Objective:To investigate the clinical efficacy of prednisone combined with montelukast and small-dose theophylline sustained-release tablets for treatment of bronchial asthma in aldults with medium acute exacerbations. Methods: 90 cases with medium acute exacerbations of bronchial asthma were randomly divided into the experimental group (45cases) and the control group (45cases). Both group were applicated with 0.25 g aminophylline injection in 5% glucose 250 ml infusion once and 40 mg methylprednisolone injection in 0.09% sodium chloride infusion 100 ml once by intravenous drip on the first day and were given by atomization inhalation of Combivent 2. 5 ml, twice a day.The experimental group was treated with prednisone 30 mg once a day combined with montelukast 10mg once a day and theophylline sustained-release tablets 0.1 per 12h; the control group was treated with prednisone 30 mg once a day and montelukast 10mg once a day . After 7 days，curative effect was compared in two groups .Results: (1)The total effective rate of the experimental group (97.8%) was higher than that of the control group (82.2%), and There was statistical significant difference between them(P<0.05). (2)The time needed to relieve the clinical symptoms and signs of the experimental group was shorten than that of the control group, and There was statistical significant difference between them(P<0.05).(3)There were no significant adverse reaction in two groups. Conclusions:Prednisone combined with montelukast and small-dose theophylline sustained-release tablets in treatment of bronchial asthma with medium acute exacerbations show significant clinical efficacy and it is worthy of popularization and application.

Key words:asthma; prednisone; montelukast; theophylline; exacerbations

隨著空氣污染越來越嚴(yán)重，支氣管哮喘的發(fā)病率不斷升高，目前，全球支氣管哮喘患者約3億，中國支氣管哮喘患者約3 000萬。急性發(fā)作時病情發(fā)展迅速，患者極度痛苦，如不及時控制可危及患者生命。本研究旨在探討強的松(prednisone，PRED)片聯(lián)合孟魯司特及小劑量茶堿緩釋片口服治療成人支氣管哮喘中度急性發(fā)作的療效及安全性，為臨床藥物選擇提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究采用前瞻性研究，選擇我院急診科2011 年1月至2014年9 月期間就診的成人支氣管哮喘中度急性發(fā)作患者90例，根據(jù)其病史、體格檢查及血常規(guī)、生化、指脈血氧飽和度(SpO2)、胸片等檢查，均符合《支氣管哮喘防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)和急性發(fā)作病情嚴(yán)重程度分級[1]，年齡18～60歲；無所用藥物的禁忌癥及過敏和不良反應(yīng)史；無慢性疾病及嚴(yán)重的心、肝、肺、腎疾病及內(nèi)分泌代謝性疾病及精神異常史；非孕婦或哺乳期婦女。按數(shù)字表法隨機分成實驗組、對照組各45例，兩組的一般資料見表1，兩組在年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)之間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P> 0. 05)，兩組患者具有良好可比性。

表1　兩組患者的臨床資料

1.2方法

1.2.1藥物強的松片(5mg/片，浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號H33021207)；孟魯司特鈉片(10mg/片，商品名：順爾寧，杭州默沙東制藥有限公司)；茶堿緩釋片(100mg/片,廣州白云山光華制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號H44020002)；可必特霧化混懸液(2.5ml/ 支, 含異丙托溴胺0.5mg, 硫酸沙丁胺醇2.5mg; 德國勃林格殷格翰國際公司生產(chǎn))。

1.2.2治療方法所有患者均按哮喘急性發(fā)作予吸氧、補液維持水電解質(zhì)平衡、止咳化痰等治療，有細(xì)菌感染者，給予抗生素抗感染治療。兩組患者均于接診第1天予氨茶堿0.25g加入250ml的5%葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注 1次及甲基強的松龍40mg加入100ml的0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行靜脈滴注 1次；每日霧化吸入可必特液2.5ml/次，2次/d。實驗組：30mg強的松片每日早晨頓服；孟魯司特片10mg，1次/d，睡前口服，茶堿緩釋片0.1q12h口服；對照組：每日早晨頓服強的松片30mg及孟魯司特片10mg，1次/d，睡前口服，兩組均連續(xù)治療7d。

1.2.3觀察指標(biāo)每天隨訪，觀察并記錄兩組患者治療后癥狀及體征的情況、緩解的時間和不良反應(yīng)情況。因支氣管哮喘急性發(fā)作患者不能耐受肺功能測定[2]，因此未做肺功能檢查。

1.2.4臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效：治療7d內(nèi)臨床癥狀和體征完全消失；(2)有效：治療7d內(nèi)臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)；(3)無效：治療7d內(nèi)臨床癥狀和體征無好轉(zhuǎn)或加重，總有效率=(顯效+有效)×100%。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組治療總有效率比較

實驗組治療后總有效率97.8%，顯效率84%；對照組治療后總有效率82.2%，顯效率66.7%。實驗組總有效率、顯效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.44，P<0.05；χ2=3.85，P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療總有效率比較(例)

注：χ2=4.44，*P<0.05

2.2兩組臨床癥狀和體征緩解時間比較實驗組臨床癥狀及體征緩解的時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05)，見表3。

表3　兩組患者臨床癥狀及體征緩解時間比較±s，d)

2.2不良反應(yīng)比較

實驗組及對照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)各2例，予護(hù)胃治療后癥狀緩解。兩組均未影響治療。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

3討論

支氣管哮喘(簡稱哮喘)急性發(fā)作，是急診常見的急癥，近年來其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣 急、胸悶、咳嗽等癥狀。其本質(zhì)是氣道慢性炎癥，氣道高反應(yīng)性是哮喘最基本的特點。它是一種對患者及家庭和社會都有明顯影響的慢性疾病。急性發(fā)作時程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命。治療的目的在于盡快緩解癥狀、解除可逆性氣流受限和改善低氧血癥，恢復(fù)肺功能，預(yù)防病情進(jìn)一步惡化或再次發(fā)作， 防止并發(fā)癥的發(fā)生。

目前緩解輕至中度急性哮喘癥狀的首選藥物是短效B2-受體激動劑和吸入性抗膽堿能藥物，其起效快，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，，但療效僅可維持?jǐn)?shù)小時，副作用大，大劑量應(yīng)用時易引起心律紊亂、低血鉀、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)的發(fā)生；而且無抗炎作用，不能預(yù)防哮喘短期再次急性發(fā)作。目前公認(rèn)糖皮質(zhì)激素是治療哮喘最有效的抗炎類藥物，新的指南[1]建議中重度哮喘急性發(fā)作應(yīng)盡早使用全身激素，因為它可以預(yù)防哮喘的惡化及早期復(fù)發(fā)、降低病死率、減少因哮喘急性發(fā)作而急診就診或住院的機會，口服給藥，簡單方便，適用于輕中度哮喘發(fā)作，目前推薦用法: 潑尼松龍每日30～ 50mg。由于激素治療哮喘常需用較高劑量才能有效控制其發(fā)作，而高劑量激素不良反應(yīng)重，嚴(yán)重影響其療效，故現(xiàn)普遍主張激素為主與其他抗炎藥物聯(lián)合用藥以減少激素用量。

白三烯為強效的氣道炎性遞質(zhì)，能誘導(dǎo)呼吸道平滑肌的收縮和氣道高反應(yīng)性[3]。雖然激素是目前最有效的治療氣道慢性炎癥的藥物，但不能抑制所有參與哮喘發(fā)病過程的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，特別是不能抑制患者體內(nèi)合成的白三烯，也不能抗外源性的白三烯。多年的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用白三烯受體拮抗劑能有效抑制半胱氨酸白三烯(LTC4LTD4和LTE4) 與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)，有效預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、血管通透性增加和支氣管痙攣，從而降低氣道高反應(yīng)性，在治療哮喘方面取得較好的療效，特別是那些對激素耐藥或不起作用的病例[4,5]。孟魯司特是一種高選擇性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，通過阻斷白三烯和其受體的結(jié)合起作用，已有研究證實它可控制支氣管哮喘的臨床癥狀，減少急性發(fā)作次數(shù)，服用方便安全，不易產(chǎn)生耐藥性[6]。

茶堿類藥物為非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，在世界范圍內(nèi)廣泛用于哮喘治療已有幾十年，近年來隨著新型平喘藥物逐漸占據(jù)市場及其治療窗窄，其在哮喘治療中的臨床地位明顯下降。但因其價廉，特別是茶堿緩釋制劑的問世，其克服了普通茶堿制劑所存在的缺點，具有半衰期延長，1次給藥可維持血藥濃度12 ～ 24h，適合控制夜間哮喘，并能提高患者的依從性 ，血藥濃度穩(wěn)定 ，胃腸道的刺激小，目前仍廣泛應(yīng)用于臨床中。尤其近年研究表明，小劑量茶堿有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和擴(kuò)張支氣管等多方面的作用，從而降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘的癥狀和發(fā)作次數(shù)[7]。多項研究還提示，低劑量茶堿和激素聯(lián)用有協(xié)同抗炎作用，能使糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)增強100 ～ 1 000倍，改善患者的肺功能，從而減少糖皮質(zhì)激素的用量，起到節(jié)省激素的作用并[8,9]，主要原理是小劑量氨茶堿達(dá)到(谷濃度其血藥濃度為5mg/L)可以直接激活組蛋白去乙酰酶(HDAC) ，使其去乙?；瞧べ|(zhì)激素不能直接活化HDAC，而是結(jié)合后才能對HDAC受體有激活作用從而能抑制炎癥基因的表達(dá)，因此，與小劑量茶堿聯(lián)用，可以使糖皮質(zhì)激素的抗炎藥理作用增強[10]。

在本研究中，我們看到兩組治療成人支氣管哮喘中度急性發(fā)作均有效，但實驗組總有效率、顯效率均高于對照組，且實驗組臨床癥狀和體征緩解的時間均明顯短于對照組；治療期間兩組不良反應(yīng)輕微。研究結(jié)果表明，強的松片聯(lián)合孟魯司特及小劑量茶堿緩釋片口服治療成人支氣管哮喘中度急性發(fā)作優(yōu)于強的松片每日頓服聯(lián)合孟魯司特口服，說明糖皮質(zhì)激素與孟魯司特、小劑量茶堿緩釋片聯(lián)用，作用于炎癥的不同環(huán)節(jié)，有顯著的協(xié)同效應(yīng)，減少了激素的用量，能迅速緩解支氣管哮喘急性發(fā)作癥狀、預(yù)防早期復(fù)發(fā)及病情的惡化、迅速減輕患者的痛苦。由此可見，強的松片30mg每日早晨頓服聯(lián)合孟魯司特及小劑量茶堿緩釋片口服治療成人支氣管哮喘中度急性發(fā)作療效顯著、安全可靠，服用方便，值得在臨床推廣應(yīng)用，特別在基層醫(yī)院。

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收稿日期(2014-11-20)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2015.02.010

中圖分類號：R562. 25

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：7115-1004(2015)02-0150-03

作者簡介：*陳瑞芳(1976—)，女，廣東臺山人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事臨床急診內(nèi)科工作。