郝志偉，耿淑美，郭　星，張曉偉，李　亞，趙素彥

(1.河北省保定市第一中心醫(yī)院普通外二科，河北 保定 071000；

2.河北省保定市第一中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 保定 071000；

3.河北省保定市第一中心醫(yī)院婦科，河北 保定 071000；

4.河北省保定市兒童醫(yī)院皮膚科，河北 保定 071000)

·論著·

伊立替康聯(lián)合順鉑二線治療晚期卵巢透明細(xì)胞癌的臨床效果分析

郝志偉1，耿淑美2*，郭星2，張曉偉2，李亞3，趙素彥4

(1.河北省保定市第一中心醫(yī)院普通外二科，河北 保定 071000；

2.河北省保定市第一中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 保定 071000；

3.河北省保定市第一中心醫(yī)院婦科，河北 保定 071000；

4.河北省保定市兒童醫(yī)院皮膚科，河北 保定 071000)

[關(guān)鍵詞]卵巢腫瘤；伊立替康；順鉑；治療結(jié)果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.025

上皮卵巢癌是我國女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，60%~70%患者就診時(shí)已為晚期[1]。卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell adenocarcinoma,OCCA)是卵巢上皮性腫瘤中預(yù)后最差的一種類型，具有早期復(fù)發(fā)、化療藥物耐藥及預(yù)后差的特點(diǎn)[2]。晚期OCCA患者盡量行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后給予化療為主的綜合治療。紫杉醇聯(lián)合順鉑(或卡鉑)為中晚期OCCA患者的一線化療方案。近年來，多西紫杉醇、伊立替康、拓?fù)涮婵档纫恍┬碌幕熕幬镉糜谕砥贠CCA患者。本研究對(duì)伊立替康聯(lián)合順鉑二線治療晚期OCCA的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn)①所有患者均行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后病理確診為卵巢透明細(xì)胞癌；②術(shù)后分期達(dá)到Ⅲ期或Ⅳ期(依據(jù)2010年第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)[3])；③年齡30~70歲，并且卡氏功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；④均未行放療；⑤無化療禁忌；⑥既往均接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療至少6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為病情進(jìn)展者，近4周內(nèi)未行化療；⑦有客觀可測(cè)量的病灶；⑧預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。

1.1.2入組病例2009年7月—2012年7月間30例晚期OCCA入組，所有病例術(shù)后均接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療至少6個(gè)周期。年齡30~70歲，中位年齡52歲。Ⅲ期OCCA患者12例，Ⅳ期OCCA患者18例；病理類型包括單純型OCCA 23例，混合型OCCA 7例(合并子宮內(nèi)膜樣腺癌2例，漿液性乳頭狀囊腺癌3例，鱗癌2例)。

1.2方法患者化療均采用伊立替康聯(lián)合順鉑方案。伊立替康(輝瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080146，100 mg/支)125 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注，30～90 min滴完；順鉑(山東齊魯藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021586，20 mg/支)50~70 mg/m2，每21天為1個(gè)周期?；熎陂g如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或延遲給藥?；?個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，如病情完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)及未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)可繼續(xù)化療，最多化療6個(gè)周期；如病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)則停止化療。

1.3觀察指標(biāo)比較不同腫瘤分期及不同病理類型患者化療效果、不良反應(yīng)，并隨訪觀察1年生存率。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn)①療效判定依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[4]。CR為所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；PR為靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；SD為靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)；PD為靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；總有效率(objective response rate,ORR)=(PR+CR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate,DCR)=(PR+CR+SD)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)[5]，0級(jí)為正常標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)或無，Ⅰ級(jí)為輕度毒性，Ⅱ級(jí)為中度毒性，Ⅲ級(jí)為重度毒性，Ⅳ級(jí)為威脅生命或不能活動(dòng)的毒性，Ⅴ級(jí)為死于毒性(具有因果關(guān)系)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者生存率，Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1療效比較30例中完成3個(gè)周期化療者6例，完成4～5個(gè)周期化療者5例，完成6個(gè)周期化療者19例，均可進(jìn)行近期臨床療效評(píng)價(jià)。Ⅳ期OCCA患者的總有效率和疾病控制率高于Ⅲ期OCCA患者，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　不同分期OCCA患者療效比較　(例數(shù)，%)

2.2生存期比較患者均隨訪至死亡，并進(jìn)行遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)，平均生存時(shí)間為12.23個(gè)月，中位生存期為11.0個(gè)月，1年生存率為33.3%(10/30)。單純型23例OCCA患者中位生存期為11.0個(gè)月(95%可信區(qū)間為9.45~12.55個(gè)月)，混合型7例OCCA患者中位生存期為14.0個(gè)月(95%可信區(qū)間為8.87~19.13個(gè)月)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.545，P=0.214)。單純型OCCA患者1年生存率為30.4%，混合型OCCA患者1年生存率為42.9%，混合型OCCA患者1年生存率高于單純型OCCA患者，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3不良反應(yīng)化療期間2例因多次出現(xiàn)Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少停止化療，骨髓抑制、乙酰膽堿能綜合征、延遲性腹瀉、惡心及嘔吐等不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，調(diào)整化療劑量及延遲給藥后均可繼續(xù)化療。

3討論

伊立替康為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，可通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性殺死腫瘤細(xì)胞，伊立替康二線治療卵巢癌療效滿意。常青等[6]對(duì)53例一線治療失敗的卵巢癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示單用伊立替康治療有效率為44.4%，伊立替康聯(lián)合順鉑治療有效率為50.0%。安云婷等[7]對(duì)22例復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌應(yīng)用伊立替康聯(lián)合順鉑，2例透明細(xì)胞癌患者均達(dá)到CR，顯示伊立替康聯(lián)合鉑類對(duì)于特殊病理類型的卵巢上皮癌有顯著療效。Sugiyama等[8]研究顯示，伊立替康對(duì)透明細(xì)胞癌療效顯著(50%)，明顯高于漿液性卵巢癌(7%)。本研究結(jié)果顯示，伊立替康聯(lián)合順鉑方案對(duì)Ⅲ期OCCA的總有效率為58.3%，對(duì)Ⅳ期OCCA的總有效率為66.7%，對(duì)混合型OCCA患者的臨床療效較好，但因樣本量小，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需增加樣本量做進(jìn)一步臨床研究。

伊立替康單藥治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌總有效率17.2%~23.6%[1]。奈達(dá)鉑為新的鉑類抗癌藥，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥?？雕R飛等[9]研究結(jié)果顯示，伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑療效明顯好于伊立替康單藥。伊立替康聯(lián)合口服依托泊苷用于曾用過紫杉醇和鉑類的卵巢癌患者，有效率達(dá)50.0%[10]。伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，有效率達(dá)63.3%[11]。

伊立替康現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于大腸癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌及婦科腫瘤等，并被臨床試驗(yàn)證實(shí)可明顯延長患者生存期，但其血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，30例晚期OCCA患者中，只有2例因多次出現(xiàn)Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少停止化療，其他不良反應(yīng)多為Ⅰ~Ⅱ級(jí)?；熉?lián)合靶向藥物(如西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗等)已廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌[12]患者，并取得滿意的效果，此種聯(lián)合治療方案也可能為晚期OCCA患者帶來新的希望。

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(本文編輯：劉斯靜)

[收稿日期]2014-01-08；[修回日期]2014-07-18

[作者簡(jiǎn)介]郝志偉(1978-)，男，河北清苑人，河北省保定市第一中心醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腫瘤診治研究。

*通訊作者

[中圖分類號(hào)]R737.31

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號(hào)]1007-3205(2015)04-0452-03

[摘要]目的觀察伊立替康聯(lián)合順鉑二線治療晚期卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell adenocarcinoma,OCCA)的臨床效果及安全性。方法晚期OCCA患者30例均給予伊立替康聯(lián)合順鉑化療，每21天為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期后評(píng)價(jià)臨床效果及不良反應(yīng)，并隨訪觀察生存率。結(jié)果30例中完成3個(gè)周期化療者6例，完成4～5個(gè)周期化療者5例，完成6個(gè)周期化療者19例。Ⅲ期與Ⅳ期OCCA患者總有效率和疾病控制率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單純型與混合型OCCA患者中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；混合型OCCA患者1年生存率高于單純型OCCA患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不良反應(yīng)大多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ級(jí)，患者可耐受。結(jié)論伊立替康聯(lián)合順鉑方案適用于二線治療晚期轉(zhuǎn)移OCCA患者，對(duì)Ⅳ期、混合型OCCA患者的臨床療效較好，不良反應(yīng)輕。但本研究樣本量小，需增加樣本量進(jìn)一步觀察該方案的治療效果。