劉 浩

大連交通大學(xué)

用支持向量機(jī)對(duì)新陳代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行預(yù)測(cè)

劉 浩

大連交通大學(xué)

用支持向量機(jī)的方法輔助以有窮狀態(tài)機(jī)對(duì)新陳代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行預(yù)測(cè)，該方法比基因注釋的方法不僅提高了運(yùn)行速度，同時(shí)還大大的提高了準(zhǔn)確率，克服了其弊端，即累積錯(cuò)誤導(dǎo)致準(zhǔn)確率下降的問(wèn)題。

代謝網(wǎng)絡(luò)；代謝途徑；基因注釋；累積錯(cuò)誤；軟件工程；有窮狀態(tài)機(jī)；支持向量機(jī)

背景

研究人體的新陳代謝網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于理解哪條代謝路徑出現(xiàn)問(wèn)題而導(dǎo)致疾病來(lái)說(shuō)非常重要。新陳代謝網(wǎng)絡(luò)允許使用者對(duì)某個(gè)具體的生化反應(yīng)的細(xì)節(jié)進(jìn)行相應(yīng)的放縮。新陳代謝網(wǎng)絡(luò)好比是城市中所有交通工具的坐標(biāo)。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，類似的代謝網(wǎng)絡(luò)能夠幫助生物學(xué)家提高酵母生產(chǎn)乙醇的產(chǎn)量以及預(yù)測(cè)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等微生物的抗藥性，能將其用來(lái)研究各種與代謝有關(guān)的疾病。因而，若能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出新陳代謝網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于我們今后的研究及應(yīng)用至關(guān)重要。但遺憾的是，目前在代謝網(wǎng)絡(luò)中仍然有眾多的代謝途徑無(wú)法被清晰地描述出來(lái)，而現(xiàn)有的手段則是在基因?qū)用?，依靠基因注釋的比?duì)，但這種方案存在一個(gè)缺陷，即基因注釋的累積錯(cuò)誤會(huì)降低預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確度，并且數(shù)據(jù)量越大，積累的錯(cuò)誤越多，且錯(cuò)誤會(huì)呈幾何級(jí)增長(zhǎng)，最終得到的預(yù)測(cè)結(jié)果很可能與實(shí)際大相徑庭，因而在此我們引入軟件工程中的有窮狀態(tài)機(jī)（Finite State Machine）并且結(jié)合支持向量機(jī)（Support Vector Machine）為該問(wèn)題提出解決方案。

新陳代謝網(wǎng)絡(luò)是各種新陳代謝途徑的集合。把生物體內(nèi)從A到X的酶反應(yīng)常規(guī)程序（A→B→C→……→X），稱為A至X的代謝途徑。A→B、B→C等各反應(yīng)則稱為中間代謝（途徑），而在代謝過(guò)程中，B，C等最終產(chǎn)物X之前的中間產(chǎn)物既是上一個(gè)代謝反應(yīng)的輸出產(chǎn)物，同時(shí)也是下一個(gè)酶反應(yīng)的輸入產(chǎn)物。各代謝途徑之間的緊密聯(lián)系，形成了新陳代謝網(wǎng)絡(luò)，每個(gè)節(jié)點(diǎn)均是各種代謝的中間產(chǎn)物。

支持向量機(jī)是機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中，一個(gè)比較有效的監(jiān)督學(xué)習(xí)模型，通常用于分類，識(shí)別（如圖像識(shí)別，手寫(xiě)輸入識(shí)別等）以及回歸分析等，廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。

現(xiàn)在引入有窮狀態(tài)機(jī)，給定一個(gè)初態(tài)集I（Initial），終態(tài)集F(Fi?nal)，狀態(tài)集S（State），轉(zhuǎn)換函數(shù)T（Transition），初態(tài)權(quán)重函數(shù)WI，終態(tài)權(quán)重函數(shù)WF，其中I與F均是S的子集，另外還有輸入集∑，輸出集Δ。

節(jié)點(diǎn)圖G為代謝網(wǎng)絡(luò)中各個(gè)中間產(chǎn)物組成的圖，其中節(jié)點(diǎn)為中間產(chǎn)物，邊為生化反應(yīng)，各個(gè)代謝途徑之間緊密聯(lián)系形成了代謝網(wǎng)絡(luò)。

原理

我們的目的是根據(jù)現(xiàn)有的已經(jīng)了解的代謝網(wǎng)絡(luò)對(duì)未知的代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行功能預(yù)測(cè)，由酶的專一性我們可知，一種酶只能催化一種或者一類生化反應(yīng)，而大多數(shù)酶的組成成分為蛋白質(zhì)，少部分為RNA，因而我們對(duì)于新陳代謝網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)就轉(zhuǎn)化為了對(duì)于蛋白質(zhì)和RNA序列的比對(duì)，如果比對(duì)結(jié)果的相似度越高，則功能越相似。由于之前對(duì)一個(gè)未知的代謝網(wǎng)絡(luò)在基因?qū)用嬗没蜃⑨尩氖侄螌?duì)新陳代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行預(yù)測(cè)會(huì)有累計(jì)錯(cuò)誤的問(wèn)題，因而，我們現(xiàn)選用Pairwise Kernels進(jìn)行改進(jìn)，倘若無(wú)法找到一個(gè)合適的比對(duì)序列預(yù)測(cè)其功能，我們可以通過(guò)將該代謝網(wǎng)絡(luò)圖與已知的代謝網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行第二次比對(duì)，或者在得到較好的蛋白質(zhì)或者基因比對(duì)結(jié)果的情況下，結(jié)合代謝網(wǎng)絡(luò)圖，對(duì)于網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的代謝途徑進(jìn)行進(jìn)一步剖析。

核函數(shù)的選擇

普通的核函數(shù)特點(diǎn)是其核函數(shù)內(nèi)有兩個(gè)參數(shù)x和y，主要用于度量?jī)蓚€(gè)對(duì)象間的相似程度，但是當(dāng)度量對(duì)象為成對(duì)或者以更多的組合出現(xiàn)的時(shí)候，例如蛋白質(zhì)對(duì)（x1，x2），（y1，y2），普通核就不是很適用了，這是因?yàn)椋▁1，x2）與（y1，y2）進(jìn)行相似度比較的時(shí)候，不僅要考慮x1，x2及y1，y2的相似程度，還要考慮x1，y2及x2，y1的相似程度，因而我們須將二者進(jìn)行綜合考量后選出較高的那組作為最終結(jié)果。而Pairwise核正好提供了一種名為“交叉比較”的算法，其本身對(duì)于元素間組合的次序不敏感，即樣例（x，y）和樣例（y，x）所得到的比對(duì)結(jié)果是相同的，這正好符合“物質(zhì)之間是相互作用的”。

定義1.X屬于輸入集∑的一個(gè)子集，轉(zhuǎn)換函數(shù)T，則在（X×X）×（X×X）→R上，有①K(（x1，x2），（y1，y2）)=T（x1，y1）+T（x1，y2）+T（x2，y1）+T（x2，y2）。

定義2.ρ是輸入物的權(quán)重，λ是生成物的權(quán)重，二者均由Pair?wise kernels得到（用的是打分法，比對(duì)物質(zhì)序列，相同則打+1，不同則打-1，累積求和得到ρ，λ）。

如下將介紹算法的原理：（1）我們比較待測(cè)新陳代謝網(wǎng)絡(luò)的酶和已知新代謝網(wǎng)絡(luò)的酶的序列，用的核函數(shù)是定義1中的①，找到最相近的酶，（2）用Pairwise的打分法對(duì)輸入和輸出產(chǎn)物進(jìn)行序列對(duì)比，將（1）（2）得到的結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)測(cè)，則可以預(yù)測(cè)該待測(cè)新陳代謝網(wǎng)絡(luò)。

然后是對(duì)預(yù)測(cè)完后的新陳代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行內(nèi)部的具體剖析，先拿出一條代謝途徑，在上一步中，若給定一個(gè)相似度臨界值ξ，則會(huì)在大于或者等于臨界值ξ的基礎(chǔ)上生成一個(gè)集合，我們令這個(gè)集合為S，即相似度集合，在這個(gè)集合內(nèi)，我們將每次生化反應(yīng)的產(chǎn)物與該集合中各個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)（即中間產(chǎn)物）進(jìn)行序列對(duì)比，找到相似度最高的節(jié)點(diǎn)并參考其功能以及其局部網(wǎng)絡(luò)的組成方式與結(jié)構(gòu)，然后進(jìn)行遞增與迭代，將所得到的所有比對(duì)后的產(chǎn)物，運(yùn)用有窮狀態(tài)機(jī)畫(huà)出各個(gè)產(chǎn)物之間的轉(zhuǎn)換關(guān)系圖，然后將各個(gè)代謝途徑用以上方法進(jìn)行循環(huán)遞增和迭代，得到各個(gè)代謝途徑之間的聯(lián)系，然后組成代謝網(wǎng)絡(luò)。

總結(jié)

根據(jù)以上所述，支持向量機(jī)作為一種近年來(lái)比較實(shí)用的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，在若干具有挑戰(zhàn)性的應(yīng)用項(xiàng)目中取得了最好的性能，是一個(gè)令人十分矚目的發(fā)展方向。在不同的情境中，需要不同的核函數(shù)。相較于其他核函數(shù)，在此提出的Pairwise Kernels是一種較為合理的解決方案，由于現(xiàn)實(shí)情況中基因和蛋白質(zhì)序列的復(fù)雜性，我們需要根據(jù)實(shí)際情況對(duì)核函數(shù)進(jìn)行相應(yīng)的改進(jìn)，從而得到最符合期待的結(jié)果，并且實(shí)現(xiàn)效率的最大化。