老年腦出血患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100β蛋白與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

于永才吳世政

(青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，青海西寧810000)

摘要〔〕目的探討老年腦出血患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白水平與認(rèn)知功能障礙和預(yù)后的相關(guān)性。方法選擇急性自發(fā)性非外傷性腦出血老年患者100例,另選擇同期健康體檢者100例作為對(duì)照組,腦出血患者均于入院時(shí)給予手術(shù)治療,進(jìn)行血清NSE與S100β蛋白表達(dá)檢測，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、歐洲腦卒中量表(ESS)以及日常生活能力Barthel 指數(shù)(BI)進(jìn)行評(píng)定。分析濃度的變化與出血量、神經(jīng)功能缺損情況、日常生活以及認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。結(jié)果腦出血組患者治療前血清NSE、S100β蛋白水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；腦出血組患者治療7 d后NSE、S100β蛋白水平均明顯下降，但仍高于對(duì)照組(P<0.05)；腦出血組患者出血量、NIHSS評(píng)分、認(rèn)知功能障礙與血清NSE、S100β蛋白濃度呈正相關(guān)。結(jié)論NSE和S100β蛋白水平與神經(jīng)功能缺損及腦卒中后認(rèn)知功能障礙有密切的關(guān)系，可用于判斷腦出血患者神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度。

關(guān)鍵詞〔〕腦出血；神經(jīng)元特異性；S100β蛋白；認(rèn)知功能障礙

中圖分類號(hào)〔〕R743〔

第一作者：于永才(1978-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。

高血壓腦出血臨床癥狀主要以頭痛、肢體偏癱、失語、意識(shí)障礙、嘔吐、眩暈等為主，具有較高的死亡率和致殘率，多發(fā)于老年群體〔1〕。S100β是一種主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的特異性蛋白，其含量能反映顱腦損傷的程度并對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估〔2〕。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，是腦損傷的敏感性和特異性指標(biāo)，反映腦損傷的嚴(yán)重程度，并且隨腦損傷程度加重而升高〔3〕。本研究對(duì)老年高血壓腦出血患者進(jìn)行血清NSE與S100β蛋白表達(dá)檢測，探討血清NSE與S100β蛋白表達(dá)與認(rèn)知功能障礙和預(yù)后的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院在2009年1月至2011年1月收治的100例高血壓腦出血患者為研究對(duì)象，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，所有病例均經(jīng)頭顱CT檢查證實(shí)，男56例，女44例，年齡62～79〔平均(76.4±6.4)〕歲，基底節(jié)出血41 例，丘腦小腦出血30 例，腦葉實(shí)質(zhì)出血29例。另選擇我院同期健康體檢者100例作為對(duì)照組，男58例，女42例，年齡61～78〔平均(71.7±9.2)〕歲。兩組研究對(duì)象性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①西醫(yī)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或磁共振確診；②中醫(yī)診斷符合氣虛血瘀型中風(fēng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；③伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙；④入選病例均為首次發(fā)病、3 d以內(nèi)的腦出血患者，肢體肌力在0～Ⅳ級(jí)之間；⑤不伴有意識(shí)障礙、感覺性失語及癡呆等伴隨癥狀；⑥年齡大于60歲，小于80歲、性別不限，生命體征平衡；⑦均經(jīng)家屬知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①明顯言語交流障礙患者；②以往有認(rèn)知功能障礙和精神病史者；③嚴(yán)重心血管、大面積腦梗死、顱內(nèi)占位性病變、感染性或中毒性腦病引起的認(rèn)知功能障礙；④合并有其他疾病所致的肢體功能障礙；⑤年齡大于80歲的重癥患者或者患者家屬明確表示不愿意參與實(shí)驗(yàn)的患者。

1.4治療方法腦出血組患者給予脫水降顱壓、抗自由基、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療。并于入院后48 h內(nèi)行床邊微創(chuàng)錐顱血腫引流術(shù)治療。根據(jù)CT影像確定血腫位置。采用腎上腺素1～2 mg聯(lián)合2%利多卡因進(jìn)行局部麻醉。以血腫中心與頭皮的距離為穿刺的深度，使用YL-1型針鉆一體穿刺針緩慢進(jìn)針至盎胂腔預(yù)定位置，拔出針芯，緩慢抽吸血腫，然后給予冷生理鹽水或生理鹽水等量沖洗?；颊呱w特征穩(wěn)定后進(jìn)行早期功能訓(xùn)練。

1.5方法

1.5.1儀器和試劑202-AS型電熱恒溫干燥箱(北京市光明醫(yī)療儀器廠)；電子分析天平(量制京字00000249 號(hào)，北京賽多利斯天平有限公司)；DEM- Ⅲ型自動(dòng)酶標(biāo)洗板機(jī)(北京拓普分析儀器有限責(zé)任公司)；電熱恒溫三用水箱(北京市光明醫(yī)療儀器廠)；全自動(dòng)酶免分析儀FAME；TGL-16C臺(tái)式高速離心機(jī)(金壇市醫(yī)療儀器廠制造)；OLYMPOS CH20雙目顯微鏡；MDF-382E低溫冰箱;NSE和S100β蛋白試劑盒均由瑞典CanAg DiagnosticsAB 提供。

1.5.2標(biāo)本采集腦出血患者治療前、治療3 d后、治療7 d后采集肘靜脈血5 ml于肝素抗凝管中，離心后留取上清液置于-20℃冰箱中。

1.5.3檢測方法取靜脈血標(biāo)本5 ml，立即于30 min內(nèi)離心取上清液，置-20℃冰箱保存待測。應(yīng)用羅氏電化學(xué)發(fā)光(E17)檢測NSE；應(yīng)用ELISA檢測S100β蛋白，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求進(jìn)行。

1.6認(rèn)知功能檢查〔6〕病人入院后完善各項(xiàng)相關(guān)常規(guī)檢查，24 h內(nèi)完成APACHEⅡ評(píng)分，48 h 內(nèi)重復(fù)上述評(píng)分。采用歐洲腦卒中量表(ESS)以及日常生活能力Barthel 指數(shù)(BI)對(duì)兩組研究對(duì)象治療前后進(jìn)行神經(jīng)功能缺損情況以及日常生活情況進(jìn)行評(píng)估，ESS分值越高，表明患者神經(jīng)功能越好，BI越高，表明患者生活質(zhì)量越好。腦出血患者分別于發(fā)病后24 h、3 d和7 d按照根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)定。根據(jù)患者神經(jīng)功能缺損程度:≤7分為輕度；8～14分為中度；≥15分為重度。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS15.0 軟件行t檢驗(yàn)、直線回歸。

2結(jié)果

2.1兩組血清NSE、S100β蛋白水平比較腦出血組患者治療前血清NSE〔(21.59±6.87) ng/L〕、S100β蛋白〔(1.12±0.47) ng/L〕水平明顯高于對(duì)照組〔(8.35±2.15)、(0.52±0.15) ng/L，P<0.05〕；腦出血組患者治療3、7 d后NSE〔(27.88±12.04)、(1.41±0.53) ng/L〕、S100β蛋白水平〔(16.19±8.78)、(0.90±0.30) ng/L〕均明顯下降，但仍高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2出血量與血清NSE、S100β蛋白濃度的關(guān)系腦出血組出血量<15 ml者治療前血清NSE、S100β蛋白水平均明顯低于出血量15～30 ml和>30 ml者(P<0.05)；腦出血組患者治療3 d后NSE、S100β蛋白水平較治療前均明顯升高(P<0.05)；腦出血組患者治療7 d后NSE、S100β蛋白水平均明顯下降，與治療后3 d比較差異顯著(P<0.05)；但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；說明老年腦出血患者出血量與血清NSE、S100β蛋白濃度呈正相關(guān)。見表1。

出血量(ml)n血清NSE治療前 治療后3d 治療后7d血清S100β蛋白治療前 治療后3d 治療后7d<154215.72±6.1519.32±7.6511.74±3.440.83±0.271.10±0.410.72±0.2415～303821.94±7.871)30.04±10.642)17.49±4.623)1.13±0.471)1.45±0.502)0.90±0.303)>302028.16±7.271)38.78±9.172)22.08±5.433)1.56±0.401)1.84±0.412)1.14±0.313)

與出血量<15 ml組比較：1)P<0.05，與本組治療前比較：2)P<0.05，與本組治療后3 d比較：3)P<0.05

2.3血清NSE、S100β蛋白濃度與NIHSS的關(guān)系腦出血組NIHSS評(píng)分≤7者血清NSE、S100β蛋白水平均明顯低于NIHSS評(píng)分8～14和≥15者(P<0.05)；腦出血組NIHSS評(píng)分8～14者血清NSE、S100β蛋白水平均明顯低于NIHSS評(píng)分≥15者(P<0.05)；說明老年腦出血患者NIHSS評(píng)分與血清NSE、S100β蛋白濃度呈正相關(guān)。見表2。

2.4血清NSE、S100β蛋白濃度與認(rèn)知功能的關(guān)系本研究老年腦出血患者中出血后非認(rèn)知功能障礙者63例，出血后認(rèn)知功能障礙者37例，出血后認(rèn)知功能障礙患者血清NSE、S100β蛋白濃度明顯高于出血后非認(rèn)知功能障礙患者(P<0.05)；說明老年腦出血患者認(rèn)知功能障礙與血清NSE、S100β蛋白濃度呈正相關(guān)。見表3。

NIHSS評(píng)分nNSES100β≤73619.28±8.461.07±0.458～144328.66±10.421)2)1.43±0.461)2)≥152137.40±10.491)1.76±0.471)

與NIHSS評(píng)分≤7分組比較：1)P<0.05，與NIHSS評(píng)分≥15分比較：2)P<0.05

組別nNSES100β出血后非認(rèn)知功能障礙組6322.68±9.481.21±0.45出血后認(rèn)知功能障礙組3736.80±10.741.74±0.50t/P值5.128/<0.0014.014/0.001

3討論

腦出血后往往遺留不同程度認(rèn)知功能下降，其中發(fā)病率高達(dá)50%～75%，主要表現(xiàn)為以神思遲鈍、遇事遺忘、理解力和計(jì)算力差〔7〕。近年來研究認(rèn)為腦出血后認(rèn)知功能下降患者對(duì)于日常生活活動(dòng)能力的影響有時(shí)甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了軀體功能障礙的影響，不但影響患者的社會(huì)適應(yīng)能力，給患者及其家人帶來的痛苦，而且影響患者的康復(fù)〔8〕。為家庭及社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腦出血后認(rèn)知功能障礙的機(jī)制較復(fù)雜，迄今國內(nèi)外尚未完全研究明了，但學(xué)者認(rèn)為其與腦梗死后海馬區(qū)腦細(xì)胞發(fā)生缺血及缺氧，使患者與學(xué)習(xí)記憶功能區(qū)結(jié)構(gòu)和功能受損有關(guān)〔9〕。高血壓腦出血是一種神經(jīng)外科危急癥，死亡率和致殘率較高。高血壓腦出血是因高血壓的長期作用，導(dǎo)致腦部細(xì)動(dòng)脈變性和壞死，產(chǎn)生微動(dòng)脈瘤，血壓升高后導(dǎo)致血管破裂而出血。大量的出血會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，導(dǎo)致顱腦代償能力超限，誘發(fā)腦疝。且血腫作用下會(huì)降低腦部灌注壓，細(xì)胞因子以及酶類物質(zhì)的分泌，會(huì)導(dǎo)致腦水腫，也導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，誘發(fā)腦疝，引起死亡。近年來人們逐漸認(rèn)識(shí)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)在損傷后具有高度的可塑性，早期診斷、治療可以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)重塑的進(jìn)行，促進(jìn)肢體功能恢復(fù)〔10〕。NSE是存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的一種關(guān)鍵酶，外周血中水平較低，腦細(xì)胞損傷時(shí)可釋放到腦脊液(CSF)中，使CSF 中NSE 濃度增高，同時(shí)缺氧可使血腦屏障破壞而致通透性增加，NSE 釋放至外周血中，從而使血中NSE 水平增加〔11〕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NSE只存在于神經(jīng)元中，當(dāng)神經(jīng)元壞死后，NSE通過腦脊液進(jìn)入血中，使血中NSE水平升高，有文獻(xiàn)〔12〕報(bào)道NSE是檢測腦內(nèi)神經(jīng)元損傷和壞死的客觀指標(biāo)，其濃度與腦損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)。國外研究〔13〕發(fā)現(xiàn)患者血清NSE 濃度的升高是一個(gè)敏感的、可靠的腦缺氧缺血損傷的檢測指標(biāo)，即腦損傷程度越重，NSE 水平越高，提示NSE 與腦損傷程度呈正相關(guān)。另外，NSE 是參與糖酵解的特異酶，主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，可作為反映急性期腦損傷程度的指標(biāo)，腦梗死NSE 可從缺血損傷的神經(jīng)元中“漏出”并能透過血腦屏障進(jìn)入體循環(huán)。S100水平變化可反映腦膠質(zhì)細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度〔14〕，主要特異性分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等部位。因此檢測血清中NSE、S100 蛋白作為判定藥物療效指標(biāo)。S100 蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，是由2 種亞基組成的同二聚體或異二聚體。S100β主要存在于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞中，是星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志物。由于S100β主要存在于神經(jīng)組織，無神經(jīng)損害時(shí)在血清中不易測出，而當(dāng)神經(jīng)組織受到損失時(shí)，其可溶性使之能通過損傷的血-腦脊液屏障到達(dá)血中，因此測定血清S100β水平可反映腦損傷程度。NSE水平與神經(jīng)細(xì)胞的死亡數(shù)量呈正相關(guān)〔15〕。綜上所述，NSE和S100β蛋白分別是存在于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)志蛋白,在一定程度上反映出血量；與神經(jīng)功能缺損及卒中后認(rèn)知功能障礙有密切的關(guān)系，可用于判斷患者神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度。

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〔2013-05-11修回〕

(編輯曹夢園)